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β-氟胺结构是有机化学中一类重要的结构单元，在活性药物分子中起着重要的作用。烯烃化合物的分子间氨氟化反应是合成β-氟胺化合物的最为直接有效的方法，然而到目前为止，该类反应只能针对带有拉电子基团的氨基化合物，对于富电子的二烷基氨氟化反应尚未有报道，存在着较大的挑战。近期，东北师范大学傅俊凯课题组通过极性翻转的方式，经由氮自由基中间体，首次实现了烯烃化合物的三组份富电子氨氟化反应，成功合成邻位带有氟原子的三级胺类化合物。该成果发表在国际化学领域顶级期刊Chem上（Chem 2022, 8, 1147-1163, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.02.014）。 
傅俊凯教授课题组合影 课题组自2016年底成立以来一直致力于新颖有机合成方法学的开发及活性小分子的合成研究。目前在氮自由基化学、非活化烯烃的偶联反应及几类活性天然产物分子的合成等领域取得了一定的进展。先后在国际知名学术期刊，包括Chem、J. Am. Chem. Soc.、CCS Chemistry、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Soc. Rev.等杂志上发表了多篇文章。
2010年本科毕业于兰州大学化学基地班。2010年至2015年在北京大学化学与分子工程学院杨震教授课题组攻读有机化学博士学位。2015年7月进入美国伊利诺伊大学香槟分校化学系David Sarlah课题组从事博士后研究工作。2016年8月底加入东北师范大学化学院有机化学专业，任副教授，博士生导师。2021年晋升为教授。 C-F键的构建是近年来有机化学研究的热门领域。氟原子的引入能够有效地调节分子的生物化学性质，如亲脂性、代谢稳定性以及生物利用度等。当向氟原子的邻位引入氮原子时，在所形成的β-氟胺结构中，氟原子还能够进一步降低氮原子的碱性，从而增强其生物活性。因此，β-氟胺结构在活性药物分子中充当一类非常重要的结构单元（图1）。 
图1. 含有β-氟胺结构的活性药物分子（来源：Chem） 传统构建β-氟胺化合物的方法主要是从氮杂或者氧杂三元环出发，存在着步骤冗长、反应效率低等问题（图2A）。相比之下，烯烃的胺氟化反应可以向分子中同时引入氮原子和氟原子，能够快速高效地合成β-氟胺化合物。然而这类反应大多数是通过氧化氨氟化过程实现的，局限于带有拉电子基团的氮源（图2B）。对于富电子的烷基氮源来讲，这样的氧化氨氟化策略则不能够适用。一方面，二烷基氮源与富电子的烯烃化合物在极性上是不匹配的，两者不能够进行直接的加成；另一方面，如果采用缺电子的过渡金属或者氟正试剂来预先活化烯烃，降低其π电子云密度，那么富电子氮源容易被氟正试剂所氧化，而过渡金属则更容易与路易斯碱性的二烷基胺化合物配位，而不是烯烃结构。这些因素导致氧化氨氟化策略难以实现烯烃的富电子氨氟化反应（图2C左部分）。 
图2. 合成β-氟胺的不同策略：（A）传统方法；（B）烯烃的氨氟化反应；（C）烯烃的富电子氨氟化反应的难点和设计思路；（D）本文工作
（来源：Chem） 近年来，人们研究发现，烷基亲电胺化试剂可以与过渡金属或者光催化剂发生单电子转移过程（SET）生成亲核性的烷基氮自由基，并与质子或者路易斯酸进一步结合，形成亲电性的烷基氮自由基正离子（ARCs），从而参与到烯烃的官能团化反应中。这些研究为本文作者团队实现烯烃的富电子氨氟化反应提供了另外一种思路，即先形成ARCs，随后与烯烃加成，最后形成的碳自由基与亲核氟源相结合，得到氨氟化产物（图2C右部分）。这种极性翻转的策略能够避免氟正试剂的使用，同时巧妙地避开了容易被氧化且易毒化金属催化剂的烷基胺化合物的直接参与，为烯烃富电子氨氟化反应的实现提供了一个很好的方法。但是，这样的设计也面临着一些挑战：（1）ARCs的形成往往需要酸性环境，而氟负离子非常容易与质子结合，从而大大地降低其亲核性；（2）C-F键的还原消除过程在动力学上是不利的；（3）ARCs能量较高，稳定性差，其与双键的加成过程是可逆的，如果加成之后的后续反应不能快速进行，那么ARCs容易发生分解。经过一系列反应条件筛选之后，作者发现，1当量烯烃，2当量二烷基氮溴化合物和3当量AgF，在20 mol%三齿配体、1当量DMAP作为添加剂、DCM/HFIP（10:1）的混合溶剂中，40 °C下反应3小时，能够以最佳收率得到氨氟化目标产物（图2D）。反应中AgF不仅作为亲核氟源，还充当还原性金属，参与二烷基氮溴化合物的SET过程；HFIP作为质子源非常关键，既保证了ARCs的形成，同时也维持了氟负离子一定的亲核性；此外，配体的加入能够与银盐配位，加速SET过程。 
图3. 苯乙烯类型底物范围（代表性例子）
（来源：Chem） 在最优条件下，作者首先探索了苯乙烯类型化合物与N-溴代二烷基胺的底物适用范围，代表性化合物如图3所示。作者发现该反应对于各种类型芳基烯烃化合物均具有较好的适用性，如端烯、1,1-二取代烯烃、内烯烃等等。此外，各种官能团也能够很好地兼容，包括酯基、卤素、叠氮基以及醇羟基等。对于N-溴代二烷基胺化合物来讲，无论是环状，还是链状，或者是药物分子（如马普替林、氟西汀）衍生的N-溴代二烷基胺均能够适用于该反应。同时N-溴代单取代烷基胺也能得到预期的二级胺产物，尽管收率较低。需要说明的是，反应活性较低的非活化烯烃也同样能够应用于该氨氟化反应。如图4所示，各种非活化烯烃包括端烯、1,1-二取代烯烃、内烯烃，甚至是三取代烯烃都可以参与反应，以中等到较好的收率得到预期的氨氟化产物。作者也考察了各种官能团，包括叠氮基、卤素、磺酰胺、醇羟基等都能够兼容。此外，对于二端烯底物，氨氟化反应能够只发生在一个双键上，剩余的双键为后续的官能团转化提供了便利。该反应同样能够适用于复杂的烯烃分子体系，许多带有药物分子片段的非活化烯烃衍生物，包括布洛芬、双丙酮半乳糖、石胆酸等，都可以顺利地转化为β-氟胺化物。 
图4. 非活化烯烃类型底物范围（代表性例子）
（来源：Chem） 为了进一步展示该氨氟化反应在有机合成中的应用潜力，作者将其成功应用于治疗偏头疼药物分子Rizatriptan类似物的合成。从商业可得的己二烯出发，作者仅需三步反应，便能够以28%的总收率合成Rizatriptan类似物。而先前报道的合成路线需要经过六步反应，且总收率仅为1.3%（图5）。 
图5. Rizatriptan类似物的高效合成
（来源：Chem） 为了更加深入地了解反应机理，作者做了一些控制实验（图6）。其中包括：A）化学选择性实验，证明该反应是亲电过程；B）自由基捕获和自由基响应实验，证明反应经由氮自由基和碳自由基中间体；C）甲醇捕获正离子实验、Hammett-plot方程以及通过化学实验和质谱检测等手段证实该反应经过氮丙啶离子中间体。 
图6. 控制实验
（来源：Chem） 最后，作者提出可能的反应机理，如图7所示。首先，Ag(I)与三齿配体L配位形成Ag(I)Ln配合物，与质子化的N-溴代吗啉I发生SET过程产生BrAg(II)Ln配合物与氮自由基阳离子中间体II。中间体II通过亲电加成到烯烃上，得到相应的碳自由基中间体III。碳自由基中间体III可以进一步通过SET过程被氧化成碳正离子中间体IV，或是发生卤素原子转移过程（XAT）形成β-溴胺中间体V。碳正离子中间体IV可能经历一个平衡状态，即碳正离子被相邻氮原子稳定得到氮丙啶中间体VI；或是β-溴胺中间体V在银离子作用下脱去卤素得到氮丙啶中间体VI。最后，氟负离子对氮丙啶中间体VI进行亲核进攻，开环得到最终的β-氟胺化合物。 
图7. 提出的反应机理
（来源：Chem） 作者首次实现了烯烃的分子间三组分富电子胺氟化反应。该方法适用于各种芳基烯烃以及非活化烯烃，以高度区域选择性生成邻位带有氟立体中心的二级或三级烷基胺化合物。此外，天然产物与药物分子衍生物的胺氟化反应以及Rizatriptan类似物的高效合成，充分证明了该方法在制药工业中的潜在应用价值。机理研究表明，该过程中ARCs与烯烃亲电加成，经由氮丙啶离子中间体，最终通过氟负离子的亲核开环得到β-氟胺化合物。该方法填补了烯烃分子间富电子胺氟化反应的空白，也是首次利用银盐与N-溴二烷基胺的SET过程来产生ARCs，丰富了氮自由基化学。该研究工作第一作者为李阳博士和包佳敏硕士，得到西北工业大学杨登涛教授在电化学测试方面的支持。东北师范大学张前教授、刘群教授以及江西师范大学王涛教授参与研究工作。感谢国家自然科学基金（21971034、21702027、21762025）和中央高校基本科研专项基金（2412019FZ017）的资助。
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