【原】【人物与科研】华东师范大学刘路教授课题组JOC：N-(邻炔基)芳基异吲哚的碘环化去芳构化反应

导语

近年来，去芳构化反应已经得到了深入的发展，并且已经成为由平面芳香化合物构建复杂并环结构的重要策略之一，然而该策略的应用主要集中于金属催化。为避免产物中存在重金属残留，近日，华东师范大学刘路教授课题组开发了一种N-(邻炔基)芳基异吲哚参与的碘环化去芳构化反应，在无金属条件下构建了一类含烯基碘的苯并吲哚嗪类化合物，相关成果在线发表在The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00424）。

刘路教授简介

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，化学院教学指导分委会副主任、有机化学学科主任。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，2010年在华东师范大学获得博士学位，师从张俊良教授。同年进入美国Miami大学Hong Wang小组进行博士后研究。2013年7月回到华东师范大学任教，2014年获得上海市“浦江人才计划”项目资助，多次获得国家自然科学基金委“面上项目”以及上海市基础研究重点项目等资助。研究领域包括重氮参与的卡宾转移反应、不对称催化、新型手性膦催化剂的设计与应用以及有机发光材料的设计与合成等。研究成果在Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、ACS Catal.等国际知名杂志上发表文章50多篇。获得荣誉包括上海市浦江人才计划（2014）、华东师范大学本科教学年度贡献奖（2018），2018年华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人，2019），入选英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators（2020）等.

刘路教授课题组简介

刘路教授团队长期致力于绿色有机合成方法学研究，主要关注于芳烃的合成与多样性转化（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6904; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14807; Chem. Sci., 2016, 7, 1988; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2749; Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 506; Chem. Commun, 2017, 53, 10164; Chem. Sci., 2019, 10, 6553），近年来，在芳烃的去芳构化反应中取得了一定的进展，实现了多种复杂并环及螺环骨架的构建（图1）。

图1. 课题组近年来去芳构化反应的研究

前沿科研成果

N-(邻炔基)芳基异吲哚的碘环化去芳构化反应

含氮原子的多环结构广泛存在于材料、天然产物和药物分子中，特别是一些生物活性分子中包含有苯并吲哚嗪骨架，例如Indolizinoindolone衍生物表现出抗虐活性，苯酚衍生物A表现出良好的抗菌活性以及Valmerins可抑制肿瘤生长（图2）。因此，开发构建苯并吲哚嗪骨架的方法具有潜在的应用价值。

图2. 含苯并吲哚嗪骨架的生物活性分子（来源：The Journal of Organic Chemistry）

通过五元含氮杂环的去芳构化反应是构建这类化合物的有效方法，在这个领域，上海有机所的游书力研究员、浙江工业大学的贾义霞教授等多个课题组都做出了重要的贡献。对五元氮杂环而言，吡咯和吲哚的研究较多，而异吲哚的研究较少。卤环化反应是构建含卤素杂环化合物的有效策略，该策略也能应用于吲哚的去芳构化反应中，其反应过程大多是通过吲哚的双键与卤素先形成正离子，在接受分子内N或者O亲核试剂的进攻实现（图3 a），使用C亲核试剂的研究仍然非常有限。小组在前期使用炔基重氮和炔基苯胺能一步高效构建炔基异吲哚，本研究设计通过碘环化反应构建含有烯基碘的苯并吲哚嗪类化合物 （图3b）。

图3. 通过碳亲核试剂实现卤环化去芳构化反应构建苯并吲哚嗪骨（来源：The Journal of Organic Chemistry）

作者通过条件优化获得最优条件以后对底物的适用性进行了考察，如图4所示。在最佳条件下能分别以84%和82%的产率得到去芳构化产物2a和2b，但是该类烯胺产物不稳定，在纯化过程中容易被氧化，这使得烯胺产物2中会混合少量的酰胺3。因此，本文使用m-CPBA将2a和2b进行氧化，能分别以76%和77%的收率得到酰胺产物3a和3b。随后本文采用了去芳构化／氧化的“一锅法”策略，该策略能简化操作步骤并且最大程度减少了纯化过程中的损失。随后采用“一锅法”首先对末端炔烃的取代基进行了考察，取代基为芳基或者烷基均能以中等至良好的收率得到相应的酰胺产物3c-3i。随后对苯胺部分的R¹取代基进行了考察，结果表明烷基或者卤素取代在不同位点均适用（3j-3n）。最后对异吲哚部分的取代基进行了考察，对于带有各种酯基（3o-3p）、卤素（3q）和烷基（3r）的底物，均能获得良好的收率（65-79%）。化合物的结构通过3a的单晶衍射得到进一步确认（CCDC 2102017）。

图4. 底物的普适性考察（来源：The Journal of Organic Chemistry）

此外该碘环化去芳构化反应很容易放大，在标准条件下进行1a为底物的3 mmol规模的反应，能以87%的分离收率获得1.275克烯胺化合物2a。该烯胺产物具有的环外双键可作为C2合成子在Cu(OTf)₂的催化下与烯酮进行环加成反应得到含螺环结构的苯并吲哚嗪衍生物4。随后通过氧化得到的酰胺3a对乙烯碘结构进行了衍生化研究，分别通过C-S键偶联、Suzuki偶联和 Sonogashira偶联得到多样性的苯并吲哚嗪衍生物5-7（图5）。

图5. 规模制备及合成应用（来源：The Journal of Organic Chemistry）

总结：

作者开发了一种N-(邻炔基)芳基异吲哚参与的碘环化去芳构化反应，该反应无须金属参与，在温和的条件下以中等到优异的收率制备了一系列含有烯基碘结构的苯并吲哚嗪衍生物，具有较高的化学选择性和立体选择性。随后还进行了规模制备和合成应用考察，主要展示了烯基碘原子的转化潜力。该研究为构建苯并吲哚嗪类衍生物提供了新策略。这一成果近期发表于The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00424），华东师范大学18级唐智琼硕士为本文的第一作者，张芳学士、姚腾飞硕士、刘迅绅博士以及刘媛媛副教授参与了该项研究，华东师范大学刘路教授为该论文的通讯作者（论文作者：Zhiqiong Tang, Fang Zhang, Tengfei Yao, Xun-Shen Liu, Yuanyuan Liu and Lu Liu）。上述研究工作得到了国家自然基金科学委（21971066、22171088、21871088）、上海市科委项目（18JC1412300）的资助。欢迎同学们报考刘路教授的研究生，个人主页：https://faculty./_s34/ll2/main.psp。