|
以索拉非尼、仑伐替尼等为代表的靶向治疗药物，是目前肝癌治疗格局的重要组成部分，已经成为了肝癌继手术切除、介入、放化疗等局部治疗后的一种重要的治疗手段，并逐渐成为中晚期肝癌患者的一线系统治疗方案。自 2007 年起，多激酶抑制剂索拉非尼被 FDA 批准用于晚期肝癌，肝癌的系统治疗拉开新局面。随后，瑞戈非尼被 FDA 批准上市用于治疗接受过索拉非尼无效的肝癌患者，用于肝癌二线治疗。2018 年仑伐替尼被 FDA 批准用于一线不可切除的肝癌患者，再次拓宽肝癌的治疗格局。而后，免疫治疗强势来袭，纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等一系列免疫检查点抑制剂轮番上市。但目前肝癌患者的五年生存率仍然较低，迫切需要开发新的治疗药物，给患者长期生存带来希望。成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4)）是一种酪氨酸激酶受体，广泛存在于肝癌、胆管癌、食管癌等多种实体肿瘤中，是FGFR家族中的一员。研究发现，FGFR4的过量表达会诱导肝细胞癌的证实，还可以促进肝癌发生侵袭和转移[1]。另外，FGFR4还会选择性地结合另外一种细胞因子FGFR19，两者结合的产物会促进肿瘤细胞的生存，抑制肿瘤细胞的凋亡，这也是索拉非尼出现耐药的机制之一[1]。这种结合物导致的肿瘤细胞的异常状态已经被证实是导致肝癌发生发展的重要原因，因此，FGFR4目前被认为是肝癌的一种重要的潜在治疗靶点，也是目前肝癌靶向治疗研究的重点。从目前EGFR抑制剂的临床试验来看，已经有一些药物应用于临床研究，其中有8款药物已经上市，如安洛替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、厄达替尼等。但这些药物多是针对FGFR1到FGFR4等多个靶点的药物，属于泛靶点治疗，而并非只针对FGFR4靶点。而随着针对FEFR靶点的研究不断深入，选择性地针对FGFR4靶点的药物可能会取得更好的治疗效果。BLU9931是一种有效、选择性且不可逆的FGFE4抑制剂，与FGFR4的亲和力很高，是其他FGFR家族的几十倍或者上百倍。目前其针对肝癌患者的临床试验暂时在临床前期。BLU554是BLU9931的升级版，是一种高度选择FGFR4靶点的不可逆的抑制剂，根据在 ESMO 年会上公布的 I 期初步临床数据，截止至2017年8月18日，共有77例患者接受了BLU554 的治疗，在 38 名经 FGF19 免疫组化阳性 (IHC+) 的 HCC 患者中，6 例患者 (16%) 获得客观缓解，26 例患者 (68%) 获得疾病控制，18 例患者 (49%) 肿瘤负荷减少。安全性方面，在77 例患者中大多数不良事件为 1 或 2 级，不良反应可控[1]。FGF401 是一种针对 HCC 患者的可逆共价 FGFR4 抑制剂，由于是可逆性的结合，因此减少了脱靶效应，延长了起效时间，目前该药正在Ⅱ期临床研究中。也是从另外一种靶向药中升级而来，可以高选择性地和FGFR4结合，这种过程是不可逆的。目前，该药进行Ⅰ期临床试验研究[1]。除了国外的这些FGFR4靶向药以外，国内也有针对该靶点的药物，如HS236胶囊。HS236是针对FGFE4靶点的国产一类创新药，在临床前期试验中证实了其可以选择性地结合肿瘤细胞的FGFR4靶点，抑制其功能，从而起到抗肿瘤的治疗效果。该药已经进入Ⅰ期临床试验，正在招募患者。感兴趣的觅友们可以了解一下。试验主题：评价FGFR4小分子共价抑制剂HS236胶囊在晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学特征的剂量递增、开放的Ⅰ期临床试验主要试验终点：评估受试者在完成单次给药和多次给药第一周期内（34天）DLT（剂量限制性毒性）发生情况及例数。 [1]王敏, 张谨阳, 王雨薇,等. FGFR4:一种有望治疗肝癌的靶点[J]. 药学学报, 2021. 
|
