Nature：张霆/尹超然等通过触发Z-DNA形成，激活免疫系统杀伤冷肿瘤

来源：生物世界 2022-06-01 17:48

该研究确定了一种小分子候选药物 CBL0137，可以触发细胞中左旋 Z-DNA 的形成，重新点燃对免疫检查点阻断（ICB）具有抗性的冷肿瘤的免疫反应，激活癌症相关成纤维细胞的坏死性凋亡。

免疫检查点阻断（ICB）是激活抗肿瘤免疫的有效策略之一。近几年，ICB 疗法已在多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著进展，给放化疗耐药性癌症患者带来了新希望。然而，在临床应用中，只有少数患者对基于 ICB 的单一疗法表现出持久的反应；大多数肿瘤会发展出欺骗免疫系统的逃避策略，从而让患者的免疫系统无法识别出这种“冷肿瘤”。

此前的研究发现，新发现的 RNA 编辑酶 ADAR1 是一个决定免疫检查点阻断（ICB）治疗是否耐药的因素，它通过抑制免疫原性双链RNA（dsRNA）来阻止 ICB 治疗反应。

2022年5月25日，美国 Fox Chase 癌症中心 Siddharth Balachandran 和俄罗斯莫斯科国立研究大学的 Alan Herbert 作为共同通讯作者（第一作者为王霆、尹超然），在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis 的研究论文。

该研究确定了一种小分子候选药物 CBL0137，可以触发细胞中左旋 Z-DNA 的形成，重新点燃对免疫检查点阻断（ICB）具有抗性的冷肿瘤的免疫反应，激活癌症相关成纤维细胞的坏死性凋亡。

基于这项研究成果，研究团队将在今年晚些时候开展 CBL0137 与免疫疗法联合治疗黑色素瘤的1期临床试验。

1979年，美国著名生物物理学家 Alexander Rich 发现了左手螺旋的 DNA，由于分子骨架呈“Z”字形结构，故称为“Z-DNA”。随后的一系列研究证实了 Z-DNA 存在的真实性。然而，由于 Z-DNA 在整个基因组中只占约0.3%，而且对其具体功能的研究在后来很长时间内都没有进展。因此，当时科学界认为 Z-DNA 只是一种无功能的构象变化，不值得研究，甚至一度无法获得科研经费资助。

这项新研究证实，ADAR1 阻止了内源性左手螺旋RNA（ Z-RNA）的产生，Z-RNA在干扰素（IFN）刺激的 mRNA 3'非翻译区域中富集。ADAR1 缺失可诱导 Z-RNA 积累并触发 Z-DNA 结合蛋白（ZBP1）的激活，从而导致受体互作蛋白激酶3（RIPK3）介导的细胞坏死性凋亡。

然而目前，临床上还没有可用于靶向 ADAR1 的小分子抑制剂。

该研究共同通讯作者、Fox Chase 癌症中心的 Siddharth Balachandran 博士表示，我们知道流感病毒在受感染的细胞中触发非常强的免疫反应。整个免疫系统都会冲向感染部位，迅速消灭受感染的细胞。如果我们能找到一种在“冷肿瘤”中模拟病毒感染的反应，人体自身的免疫系统就会像对待被病毒感染的组织一样对抗肿瘤。

该团队在此前的研究中发现了 Zα 结构域。IFN 诱导的 ADAR1 p150 酶和 ZBP1 通过 Zα 结构域以高亲和力与 Z-DNA 结构结合。ADAR1 Zα 结构域会关闭对正常自身细胞的免疫反应；而 ZBP1 Zα 结构域会开启对感染病毒细胞的免疫反应。肿瘤生存依赖 ADAR1 来抑制细胞的死亡途径。因此，ADAR1 和 ZBP1 之间的相互作用决定了肿瘤细胞是生存，还是毁灭。

为此，该团队试图寻找一种能抑制 ADAR1 的同时还能直接激活 ZBP1 的化合物。他们选择了候选药物 CBL0137。CBL0137 是 Curaxin 家族中最有潜力的一种小分子，已在人体淋巴瘤1期临床试验中显示出良好的安全性和耐受性。

CBL0137 诱导基因组序列形成 Z-DNA 构象。Z-DNA 不像 B-DNA 的右手螺旋形态，而是左手螺旋形态。Z-DNA 的一个作用是调节对病毒的免疫反应。CBL0137 可以绕过肿瘤内 ADAR1 依赖的免疫沉默，直接激活肿瘤基质成纤维细胞中 Z-DNA 结合蛋白1（ZBP1）依赖的程序性死亡。

在小鼠实验中，研究团队将 CBL0137 注射到黑色素瘤小鼠模型中。他们发现，CBL0137 通过诱导坏死性凋亡在对 ICB 治疗无反应的黑色素瘤内产生了抗病毒反应。具体而言，该药物引起的 Z-DNA 翻转激活 ZBP1，从而诱导炎症细胞死亡，与此同时，激发免疫系统特异性攻击肿瘤。

该研究共同通讯作者、莫斯科国立研究大学生物信息学系教授 Alan Herbert 表示，这项研究是理解 Z-DNA 如何在人类生物学中发挥重要作用的一个里程碑。该研究展示了基础研究如何能启发和引领新疗法。从最初发现 Zα 结构域开始，到确定引起人类遗传疾病的 Zα DNA 变异，这是一个漫长的过程。这些发现证实了 Z-DNA 的生物学作用。这项工作现在已经引导我们找到了一种新的癌症疗法。