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陈国璋,、刘晓红、 周晓军 1 涎腺肿瘤概述 正常涎腺导管上皮的cytokera tin、CEA ( 多克隆)、EMA免疫组化染色为阳性表达, S-100蛋白阴性表达, 肌上皮和基底细胞为cytokeratin、p63阳性表达, S-100蛋白和GFAP表达常不确定, calpon in(图1) 和ac tin只表达于肌上皮。但是在涎腺肿瘤中, 腺上皮和非腺上皮可出现异常的免疫表型, 如actin在肿瘤性肌上皮可呈阴性表达, 以及在正常涎腺阴性表达的CD117在肿瘤性腺上皮常阳性表达(图2)。此外, 正常的涎腺导管细胞常分泌中性黏液( PASD阳性)、肌上皮常分泌酸性间质型蓝色黏液( alcin阳性) 和基膜样物质( PASD阳性) 。 2 常见涎腺肿瘤的诊断与鉴别诊断 2. 1 多形性腺瘤和癌在多形性腺瘤中 多形性腺瘤是指界限清楚, 以镜下结构多形性为特征的良性肿瘤。诊断要点:①肿瘤境界清楚; ②两种主要的细胞类型( 上皮和肌上皮);③与黏液样间质呈/ 融合0形式的肌上皮( 图3)。其他一些具有诊断价值但并不恒定出现的特征是, 可以看到浆细胞样透明细胞, 软骨黏液样基质和(或) 厚的绒毛状弹力纤维(图4) 。诊断时还应注意, 小涎腺肿瘤(尤其是腭部) 在大体上可呈境界不清; 多形性腺瘤病灶周围可出现卫星结节(图5) ; 镜下肿瘤的局灶区域可呈现类似于腺样囊性癌或黏液表皮样癌的图像, 但其周围为典型的多形性腺瘤结构。镜下以软骨黏液样基质为主的多形性腺瘤易于复发, 而富于细胞者有恶性变的倾向。对于不能确定的多形性腺瘤恶变, 可命名为/ 非典型多形性腺瘤0。/ 癌在多形性腺瘤中0是指来源于多形性腺瘤的上皮性恶性肿瘤(图6)。其镜下表现为: ①凝固性坏死灶; ②母瘤中的膨胀性病灶; ③ 局灶性可见明显的细胞多形性; ④易见核分裂象, 甚至是奇异型的核分裂象; ⑤出现难以进行分类的组织学图像时, 应尽量寻找母瘤, 同时可以借助弹力纤维染色。研究显示, 该肿瘤常伴有c-erbB-2基因扩增和p53基因的突变( 30% ~ 65% )。癌在多形性腺瘤中的原位癌和包膜内癌预后好, 浸润性癌的预后差, 并且易于复发和转移, 但如果浸润距包膜< 5mm, 肿瘤转移的可能性极低。 2. 2 单形性腺瘤 尽管新的WHO 分类已不再使用, 但该名称不失为一有用的概念性名词, 涵盖一组具有一致组织学构型的良性肿瘤( 一种或两种细胞类型), 为缺乏软骨黏液样基质的肿瘤。单形性腺瘤包括基底细胞腺瘤、管状腺瘤、 嗜酸细胞瘤、肌上皮瘤和W arth in瘤等。 2. 3 Warthin瘤 由囊性或实性结构构成的肿瘤, 主要发生于腮腺淋巴结, 可多中心或双侧发生。由双层上皮细胞排列呈乳头状结构, 淋巴样间质填充其间形成W arthin瘤的组织学特点。应注意的是:W a rth in瘤的自发性梗死或炎症导致的鳞状上皮或黏液化生使其易被误诊为鳞状细胞癌或黏液表皮样癌。 2. 4 嗜酸细胞腺瘤 其特征是由具有嗜酸性颗粒性胞质的大细胞构成, 多见于老年人腮腺, 为罕见的良性肿瘤(图7)。诊断依据: ①肿瘤境界清楚, 间质少; ②伴有嗜酸性颗粒状胞质( PTAH )的多角形嗜酸性细胞; ③ 具有空泡状核, 核仁常明显, 可有核不典型性; ④细胞排列呈实性或小梁状, 偶呈腺管状。认识该少见肿瘤的目的在于与其他嗜酸细胞病变( 嗜酸细胞癌、嗜酸细胞结节性增生、嗜酸细胞增多症和黏液表皮样癌的嗜酸细胞亚型) 和腺泡细胞癌的鉴别诊断方面。与嗜酸细胞腺癌的鉴别点在于后者肿瘤细胞的明显异型性、易见的核分裂象和浸润性的生长方式。快速冷冻切片诊断时尤其要注意与腺泡细胞癌鉴别, 后者肿瘤细胞具有核大、偏位的特点。 2. 5 基底细胞腺瘤和基底细胞腺癌 基底细胞腺瘤是以基底样肿瘤细胞、伴明显的栅栏样排列为特征的良性肿瘤。镜下肿瘤多由两种类型细胞构成(尽管导管上皮常不明显),伴有明显的基膜样物质, 上皮与基质界限清楚。值得注意的是具有复发倾向的膜型基底细胞腺瘤(图8), 镜下特点为基底样细胞岛外围以透明的基膜样物质, 细胞间透明小滴和局灶性的鳞状上皮化生可见。该病可伴有皮肤圆柱瘤和毛发上皮瘤, 因此不要误诊为转移。 基底细胞腺癌是由基底样细胞构成的恶性肿瘤, 在细胞学和组织形态上与基底细胞腺瘤相似, 但具有转移潜能的浸润性癌。诊断依据: ①浸润性生长, 大小不等的小叶; ② 基底样细胞, 位于小叶外周的为具有深染核和少胞质的小圆形细胞, 小叶内呈漩涡状排列的为具有淡染核的大的多角形或拉长的细胞; ③栅栏状排列; ④灶性小管状结构; ⑤ 1 /4的病例可见局灶性鳞状上皮化生。该肿瘤多为直接发生, 但也可由基底细胞腺瘤转化而来, 较少发生转移。肿瘤发生于小涎腺意味着更高的侵袭性, 1 /10的病例与皮肤圆柱瘤有关。基底细胞腺癌应注意与实体型的腺样囊性癌鉴别, 后者常呈筛状结构, 栅栏状结构不明显, 以一种细胞类型为主, 细胞间玻璃样小滴少, 且多为嗜碱性黏液。 肌上皮癌是近乎全部由肌上皮分化的肿瘤细胞构成的涎腺恶性肿瘤, 可直接发生或转化自多形性腺瘤、肌上皮瘤和上皮- 肌上皮癌。肿瘤大体为多结节, 镜下细胞呈梭形、上皮样或浆细胞样。肿瘤细胞S-100蛋白( 图9 )、cytokeratin、34BE12 和CK14 标记多呈阳性表达。肿瘤生存率为12%。肌上皮癌与肌上皮瘤的鉴别要点在于前者: ①肿瘤呈浸润性生长; ②细胞的异型性; ③凝固性坏死灶; ④细胞核分裂>7/10 HPF或K -i 67指数> 10%; ⑤肿瘤发生转移。此外, 还应注意与癌、肉瘤和恶性黑色素瘤鉴别。 2. 7 黏液表皮样癌 由黏液细胞、中间细胞和表皮样细胞构成的无痛性、缓慢生长的、原发于涎腺的、儿童和成人最常见的上皮性恶性肿瘤。诊断依据: ① 大体特点: 境界不清肿块(大体可有包膜), 质地实到坚硬, 常见囊腔, 腔内可含黏液; ②组织学特点: 浸润性生长的多个不规则瘤巢, 呈实性或囊性上皮岛样排列( 囊内多含嗜碱性黏液), 伴黏液外渗和炎症促纤维间质变化; ③细胞类型: 肿瘤中可见到柱状或杯状的黏液分泌细胞( PAS-D染色阳性, 图10) 、多角形的表皮样细胞(胞质淡染或嗜酸, 细胞间桥或角化珠罕见)和较小的的中间细胞(常复层排列于部分囊壁的黏液细胞下)。 以前有关黏液表皮样癌的分级标准较多, 但目前认为评分系统似乎更具可重复性, 依据瘤组织内囊腔成分、核分裂象、神经侵犯的多少, 以及细胞的异型性和组织的坏死等指标进行高、中、低分化的分级。 临床实际工作中易导致黏液表皮样癌过诊的良性病变有, 伴鳞状上皮或黏液化生的W a rthin 瘤、多型性腺瘤(图11)、囊腺瘤和坏死性涎腺化生。而导致黏液表皮样癌诊断不足的情形包括: 当镜下表现为缺乏肿瘤细胞岛的细胞外黏液时, 易误诊为黏液囊肿; 表现为温和的细胞形态时, 易误诊为良性肿瘤; 表现为明显的囊性肿瘤时, 易误诊为囊腺瘤; 表现为明显的硬化和炎症时, 易误诊为炎性病变。此外, 经验告诉我们, 如果形态温和的肿瘤很像鳞状细胞癌, 那该肿瘤就不应诊断为黏液表皮样癌, 而大的涎腺内如出现与炎症相关的无法解释的黏液池, 则应考虑有无黏液表皮样癌的可能。 腺泡细胞癌是一种低级别、惰性的恶性肿瘤, 组织学亚型无预后意义。预后较好的影响因子包括肿瘤< 75px, 镜下富于淋巴样间质和首次手术时足够的切除范围。影响生存率的不良因素包括浸润性的边缘, 间质的促纤维增生, 明显的细胞异型性, 有丝分裂指数>5%, 去分化的腺泡细胞癌,以及高的临床分期。 2. 9 腺样囊性癌 由上皮细胞和肌上皮细胞构成的、具有不同的形态学结构的恶性肿瘤。诊断依据: ① 基本特点: 三种生长方式( 筛状、管状和实性), 具有各种特征的浸润性癌, 两种细胞类型(导管上皮细胞和肌上皮细胞); 神经周围侵犯易见; 肿瘤生长缓慢, 但可发生X 线难以发现的骨侵犯。②病理学特点: 大体为实性、无囊腔的边界不清的肿块;在数量不等的间质中(常呈玻璃样变) 可见圆形或不规则的上皮岛; 肿瘤细胞呈小管状、筛状或实性排列, 可有网格样结构和丰富的间质黏液, 以及可以见到肿瘤细胞对神经周围的侵犯。③细胞类型: 其一为具有嗜酸性胞质、空泡状核的立方形排列成腔的导管上皮细胞, 但该上皮细胞不易看到; 其二为常见的小的基底样细胞(变异的肌上皮细胞), 具有圆形深染的核, 细胞界限不清, 该类细胞可能与基膜样物质、玻璃样物质或间质黏液有关(图13)。 底细胞腺瘤、上皮- 肌上皮癌和基底细胞腺癌等。与腺瘤的鉴别在于后者肿瘤的边界清楚、筛状结构少见, 尤其是多形性腺瘤中存在的软骨样基质和肌上皮细胞/ 融入0的特征。此外, 腺样囊性癌明显的间质玻璃样变常导致肿瘤成分的难以辨认。对实体型腺样囊性癌的诊断应注意肿瘤的实性区无诊断价值, 应寻找具有诊断价值的筛状或导管结构。实体型与基底样鳞状细胞癌的鉴别在于后者肿瘤可以见到与正常黏膜上皮的连续, 细胞核淡染, 核分裂象多见, 伴有鳞状上皮成分和罕见导管结构。对腺样囊性癌的诊断务必注意病变的浸润是诊断的首要条件。 腺样囊性癌的分级依据其组织学类型。具有实性结构的肿瘤意味着更具侵袭性的行为、早期及多次复发、转移, 以及大的肿瘤体积, 患者大多死亡。而去分化的腺样囊性癌多起源于腔上皮细胞, 常并发高级别的腺癌、未分化癌和肉瘤,具有该分化特征的患者常处于临床晚期, 伴淋巴结转移, 病情进展加速, 多数在2~ 3年间死亡。 2. 10 多形性低度恶性腺癌 以细胞学的一致性、形态学的多样性为特点、多发生在腭( 60% )和小涎腺的低度恶性肿瘤。多形性低度恶性腺癌的诊断依据: ①生长方式: 镜下表现为小叶状、梁状、流水样、小管状、乳头状、乳头状~ 囊状、筛状、旋涡状和束状等多种排列方式; ②病理学特征: 单一类型的细胞( 图14, 肌上皮缺乏或小灶性存在) 小到中等大小, 核淡染, 分裂象少, 坏死罕见, 间质多呈玻璃样变或黏液样变; ③细胞类型: 为伴有胞质轻度嗜酸的难以描述的细胞,还可见梭形细胞、透明细胞、嗜酸细胞和黏液细胞; ④免疫表型: 肿瘤细胞CK 强阳性, EMA 弥漫强阳性, CEA 片状阳性,S-100蛋白片状和散在阳性, p63片状阳性( 不是基底细胞的局限性阳性)。 2. 11 上皮- 肌上皮癌 两种细胞按不同比例构成典型的导管结构, 内层为导管细胞, 外层为透明肌上皮细胞的、多发于腮腺的低度恶性肿瘤(图15), 可进展为肌上皮癌。上皮- 肌上皮癌的诊断依据: 具有较宽的浸润面, 为多结节或部分有包膜的肿块, 镜下导管上皮胞质粉染, 构成的管腔内含嗜酸性分泌物, 而外层的肌上皮细胞胞质透亮( 糖原、S-100蛋白、actin、m yosin、p63均阳性) 或伴有基膜或玻璃样物质,肿瘤可以发生神经周围和血管的侵犯。某些病例双向模式不明显, 仅表现为互相吻合的上皮岛, 伴成片排列的透明细胞, 其间偶见散在小管结构。 上皮- 肌上皮癌的诊断要点: ①浸润性边界; ②两种细胞类型组成的小管; ③具有透明胞质的外层肌上皮; ④小管可呈现分枝状管腔; ⑤筛状结构极少见。上皮- 肌上皮癌鉴别诊断: 与腺样囊性癌的鉴别在于后者镜下透明细胞和分支状管腔罕见, 伴有嗜碱性黏液的筛状结构常见; 与多形性腺瘤的鉴别在于后者为境界清楚肿瘤, 镜下透明细胞罕见, 而以黏液软骨样基质和/ 融入的0肌上皮为特征。 2. 12 玻璃样变透明细胞癌 多发于女性和小涎腺的低度恶性上皮性肿瘤, 浸润性生长, 呈实性巢、梁状、条索状或片状排列, 包含嗜酸性细胞和富于糖原的黏蛋白阴性的透明细胞两种细胞类型( 实质为一类的非肌上皮细胞), 核异型性小, 分裂象罕见, 导管罕见或缺乏(图16)。与上皮- 肌上皮癌的鉴别在于玻璃样变透明细胞癌的肿瘤细胞无双向结构,在免疫组化和超微结构上无肌上皮分化特点。 2. 14 涎腺的淋巴上皮癌 多发生于腮腺和颌下腺的、形态类似于鼻咽部的浸润性癌或其他部位的淋巴上皮癌的涎腺未分化癌(图18)。肿瘤多见于中国的华南和爱斯基摩人,密切相关于EB病毒的感染。镜下表现为梭形细胞、淀粉样小体、相对温和的细胞学图像以及非干酪样肉芽肿。免疫表型为CK (图19)、CEA 和EBV 阳性。目前本病的治疗采用手术和放射联合治疗, 生存率可达75% ~86%。涎腺淋巴上皮癌的诊断首要排除鼻咽癌的转移。与淋巴腺瘤( 图20)的鉴别在于后者肿瘤边界清楚、细胞温和、明确的或轻度的腺样分化, 以及EBV阴性。与良性淋巴上皮病变的鉴别在于, 淋巴上皮癌上皮性成分中可见明确的细胞异型和缺乏基 膜样物质。 3 涎腺肿瘤的诊断思路 涎腺肿瘤诊断的困难在于其肿瘤类型多、形态学谱广、组织学亚型较多以及不同肿瘤类型形态学存在交叉等原因。基于我们的临床经验, 正确描述肿瘤镜下的细胞结构和对获取资料进行综合细致的分析对作出涎腺肿瘤正确诊断所必需的。基本上应从以下5个方面对涎腺肿瘤进行认真和综合的观察分析。 3. 2 肿瘤的细胞构成 下述涎腺肿瘤镜下均由两种主要细胞构成。肿瘤大体境界清楚的肿瘤包括多形性腺瘤、基底细胞腺瘤和W arthin瘤, 而肿瘤大体上呈浸润性生长的肿瘤包括腺样囊性癌、上皮- 肌上皮癌、基底细胞腺癌。其他具有两种细胞类型的肿瘤包括嗜酸细胞瘤(但其基底细胞和肌上皮细胞都非常不明显)和一些非特异性腺癌, 少见于多形性低度恶性腺癌(仅局灶性可见两种细胞) 3. 3 肿瘤细胞的生长方式 镜下肿瘤呈明显微囊结构者,最可能为腺泡细胞癌; 具有溢出的黏液、慢性炎症和纤维化背景的肿瘤可能是黏液表皮样癌; 对镜下难以进行分类的肿瘤, 考虑为癌在多形性腺瘤中。镜下表现为囊性或以囊性为主的肿瘤, 要考虑到反应性囊性变(潴留性囊肿、鳃裂囊肿、多囊性疾病和硬化性多囊性腺病)、获得性免疫缺陷综合征的囊性淋巴上皮性病变、低度恶性黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、Warthin瘤、囊腺瘤, 以及恶性的黏液表皮样癌、腺泡细胞癌( 乳头状- 囊状)和囊腺癌等。 3. 4 细胞学特点 涎腺肿瘤中可出现嗜酸细胞、鳞状细胞、基底样细胞、梭形细胞、皮脂腺细胞、透明细胞和顶浆或顶浆分泌样细胞等多种细胞。在通常情况下, 空泡样细胞会让我们考虑到腺泡细胞癌或皮脂腺癌。肿瘤中存在显著的嗜酸细胞, 仅见于W arthin瘤、嗜酸细胞囊腺瘤、嗜酸细胞瘤和嗜酸细胞癌, 而局灶性嗜酸细胞存在却常见于许多肿瘤, 如多形性腺瘤、腺泡细胞癌、黏液表皮样癌等。涎腺肿瘤中出现明显的鳞状细胞巢则提示为多形性腺瘤、高级别的黏液表皮样癌(明显的鳞状特征在低级别黏液表皮样癌中几乎不见), 伴有鳞状上皮化生的W arthin瘤, 鳞状细胞癌和坏死性涎腺化生等病变。 涎腺某些肿瘤中存在透明细胞呈局灶或弥漫性分布。透明细胞产生的原因可以是细胞器减少, 胞质糖原、黏液、脂质或透亮分泌颗粒的存在, 线粒体气球样变, 也可以是人工假象造成的( 如腺泡细胞癌)。伴有透明细胞的涎腺肿瘤,良性的主要见于透明细胞腺瘤、皮脂腺腺瘤和罕见于多形性腺瘤, 恶性的主要见于黏液表皮样癌、腺泡细胞癌、上皮- 肌上皮癌、玻璃样透明细胞癌和非特殊性透明细胞癌、皮脂腺癌、鳞状细胞癌和转移性透明细胞癌。因此, 从实用的角度来看, 几乎所有的透明细胞涎腺肿瘤都是恶性的。目前已知, 黏液表皮样癌、上皮- 肌上皮癌和玻璃样透明细胞癌中的透明细胞胞质内含糖原颗粒, 转移性肾细胞癌透明细胞胞质内为糖原和脂肪, 皮脂腺瘤/癌透明细胞胞质内为脂肪, 而透明细胞嗜酸细胞腺瘤的透明细胞PTAH 染色阳性, 这可能有助于借助组织化学染色进行涎腺肿瘤的诊断与鉴别诊断。 3. 5 间质成分 以玻璃样间质为主的涎腺肿瘤见于多形性腺瘤、膜型基底细胞腺癌、腺样囊性癌、玻璃样透明细胞癌和上皮- 肌上皮癌(部分病例)。但玻璃样透明细胞癌不具备肌上皮/基底细胞分化的标记。此外, 一些特殊的间质成分,如厚的绒毛状弹力纤维和软骨见于多形性腺瘤, 而黏液样间质多无诊断价值。 至于癌中的纤维间质, 通常表现为间质纤维玻璃样变的涎腺肿瘤包括腺样囊性癌、上皮- 肌上皮癌、玻璃样透明细胞癌、多形性低度恶性腺癌(不一定), 肌上皮癌和基底细胞腺癌, 促纤维间质背景多见于黏液表皮样癌, 涎腺导管癌, 多形性腺瘤中的癌和嗜酸细胞腺癌, 而除了纤维间隔几乎无间质的表现则提示为腺泡细胞癌。 总之, 涎腺肿瘤病理诊断的目的在于为临床提供正确的诊断结果和肿瘤相关的预后因素, 以及提供切除是否足够的信息。而正确诊断的前提是, 综合考虑肿瘤的所有特征(大体和组织学上的), 其中, 肿瘤的边界是最为重要的信息, 进一步分析细胞的结构(细胞的类型和生长方式), 但当病变镜下的图像难以描述时, 应广泛的取材和寻找具有诊断价值的病灶。此外, 病理医师对涎腺肿瘤进行活检组织诊断时,常难以或不能对肿瘤的界限进行评估, 直接导致不能做出正确的诊断情况( 甚至无法确定病变的性质), 这些都是我们在临床病理诊断中应注意的问题。 来源：临床与实验病理学杂志 J Clin Exp Pathol 2007Feb; 23( 1) |
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