约四分之一的多形性腺瘤会有鳞状化生，这可能与活检病史或口腔内伴溃疡的肿瘤有关。此外，也可有黏液（杯状）细胞化生。如果相关化生范围广泛，则鳞状化生可类似鳞状细胞癌；如合并有黏液细胞化生，可类似黏液表皮样癌。有助于鉴别鳞状细胞癌和伴显著鳞状化生多形性腺瘤的特点有：后者无浸润性生长，无细胞学和细胞核的多形性，无核深染，核分裂（包括非典型核分裂）并无增加，如发生于小涎腺则可见表面鳞状上皮的非典型改变。一定要牢记的是：对于腮腺的鳞状细胞癌来说，大部分都是转移性肿瘤、或皮肤原发肿瘤的直接侵及；而下颌下腺处的鳞状细胞癌，很可能是头颈部相关黏膜原发鳞癌的转移。有些多形性腺瘤在鳞状化生改变基础上出现黏液细胞，此时更会考虑到黏液表皮样癌的可能。此时形态学上的管状-腺样双层结构，免疫组化肌上皮标记阳性，且有发育良好的角化珠，则支持多形性腺瘤的诊断。仅凭形态学和免疫组化鉴别困难的情况下，MAML2基因重排检测可解决问题：大部分黏液表皮样癌的特点为具有t(11;19)(q21;p13)易位或t(11;15)(q21;q26)易位，分别导致CRTC1-MAML2基因融合或CRTC3-MAML2基因融合。伴广泛鳞状-黏液化生而类似黏液表皮样癌的多形性腺瘤，均为MAML2基因重排阴性。图1. （A）伴化生性改变的多形性腺瘤，类似黏液表皮样癌；（B）囊性区可见黏液细胞化生；（C）鳞状细胞化生，其中可见角化珠形成。多形性腺瘤中的瘤细胞还会出现多种生长方式，部分生长方式可能一般见于某些特定恶性肿瘤，如细胞生长密集所致的筛状生长结构可能会使人考虑到腺样囊性癌。腺样囊性癌的细胞其细胞核一般为深染、成角表现，无明显核仁，某些细胞学特点与多形性腺瘤有所重叠；但常见神经周围侵犯的浸润性生长并非多形性腺瘤的特点。多形性腺癌与多形性腺瘤也可能出现结构上的相似性，但免疫组化证实多形性腺瘤为两种细胞类型即可做出鉴别：多形性腺癌并无真正的肌上皮成分。图2. （A）伴筛状结构的多形性腺瘤；（B）腺样囊性癌；（C）多形性腺癌中的筛状结构。多形性腺瘤中，部分区域的双层管状-腺样结构可能会较为致密，这种情况下可能类似上皮-肌上皮癌。大部分上皮肌上皮癌都呈多结节状生长，并有明确的浸润证据及典型的肌上皮细胞排列方式；肌上皮细胞胞质透明，与内侧的矮立方状管腔细胞显著不同。上皮-肌上皮癌中的双相型结构会混有厚厚的透明样变表现基底膜样物，这与多形性腺瘤中肌上皮细胞外侧的软骨黏液样基质是不同的。发生于多形性腺瘤中的上皮-肌上皮癌文献已有报道，这种情况下的恶性诊断主要是根据浸润性特点而做出的。多形性腺瘤与其他伴类似组织学表现的恶性肿瘤鉴别有时候也很困难，尤其活检标本中。这种情况下，软骨黏液样基质、浸润的表现可能都会因标本数量有限而无法准确评估。活检标本中进行针对某些分子遗传学改变的免疫组化检测，相关结果要注意慎重判读。绝大部分多形性腺瘤都会有重现性易位或染色体内重排，相关断裂点主要涉及PLAG1（50%以上），其次涉及HMGA2（10-15%）。最近有研究称，涎腺多形性腺瘤中免疫组化PLAG1过表达的比例为65-100%。不过，由于癌在多形性腺瘤中（20-60%）、包括腺样囊性癌和多形性腺癌在内的其他涎腺肿瘤（7-46%）也有该指标的表达，因此限制了其实际应用价值。需要注意的是，相关研究中对PLAG1阳性的判定标准并不一致，且如同时有PLAG1分子检测的话，免疫组化结果对证实相关融合状态来说，其特异性较低。总体而言，PLAG1免疫组化敏感性较好，但特异性不足，不要将其作为多形性腺瘤诊断的单一指标。免疫组化HMGA2在多形性腺瘤诊断中的经验尚少。最近有研究称，33.9%的多形性腺瘤免疫组化表达HMGA2；但与PLAG1相似的是，免疫组化结果与基因融合状态之间并无一致性，且不能用于鉴别多形性腺瘤和恶性肿瘤。涉及MYB或MYBL1和NFIB的基因融合是腺样囊性癌中的关键基因改变，目前已有针对这些分子事件的免疫组化指标用于诊断。MYB抗体在具有MYB-NFIB基因融合的腺样囊性癌中，细胞核强阳性的情况高达80%；但，由于包括多形性腺瘤、其他非涎腺的癌中也可出现阳性表达，因此限制了其临床应用。有一项研究称，MYB免疫组化在腺样囊性癌中的敏感性和特异性分别为82%、86%，但这一着色与分子改变并无相关性。多形性腺癌谱系内的肿瘤具有PRKD家族基因的相关改变，但目前尚无可供临床应用的商用抗体。多形性腺瘤的病理诊断，大部分情况下相对容易，但部分多形性腺瘤可能或出现不常见、甚至少见组织学表现，会使人考虑到恶性肿瘤。尽管“良性”多形性腺瘤中出现某些组织学表现是可以接受的，但也有些组织学表现的确足以诊断早期恶性转化。目前对于涎腺肿瘤诊断来说，已有诸多免疫组化及分子检测指标可用，但均存在不同程度的诊断陷阱，且并非所有单位均可进行相关检测。当前的情况下，了解多形性腺瘤的形态学谱系，并注意综合判断、避免某些诊断陷阱，才是准确鉴别多形性腺瘤与某些形态学相似恶性肿瘤的关键所在。
Hernandez-Prera JC, Skálová A, Franchi A, et al. Pleomorphic Adenoma: The Great Mimicker of Malignancy. Histopathology. 2020;10.1111/his.14322. 
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