*仅供医学专业人士阅读参考 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合非小细胞肺癌（NSCLC），因其在接受靶向治疗后往往可获得相对较好的预后而被冠以“钻石突变”之名。PROFILE 1014研究[1]证明，一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC，其疗效优于化疗，这也使ALK阳性NSCLC正式进入靶向治疗时代。而如今，三代ALK-TKI于国内正式获批上市，其与克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的全球、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验——CROWN研究[2]的3年随访结果，亦于前不久的2022美国癌症研究学会（AACR）年会得以公布。“医学界”特邀北京协和医院张力教授对CROWN研究最新结果进行解读，并对洛拉替尼于国内的应用前景进行展望。今年AACR年会上，CROWN研究3年随访结果得以公布。研究结果显示，经过中位时间36.7个月的随访后，洛拉替尼组与克唑替尼组患者中位PFS分别为未达到（NR)与9.3个月（HR=0.27）；洛拉替尼组患者3年PFS率为63.5%，且PFS曲线未见明显下行趋势（图1），而克唑替尼组为18.9%；洛拉替尼组患者中位缓解持续时间（DOR）与客观缓解率（ORR）分别为NR与77.2%，而克唑替尼组则为9.6个月与58.5%。可以看出，洛拉替尼组患者的每一项生存数据均显著优于克唑替尼组。对此张力教授说道，CROWN研究所展现出的数据，可谓是“夜空中明亮的星”。值得注意的是，经过3年的随访，仍有超过一半的患者处于PFS窗口期，这意味着目前已经非常亮眼的数据其实尚未成熟，未来洛拉替尼组中位PFS数据仍有进一步提升的空间。与此同时，两组患者PFS的HR值仅为0.27，这表明与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受洛拉替尼治疗的患者，其疾病进展或死亡风险显著下降了73%。纵观ALK阳性NSCLC治疗研究，这样的数据也是极为罕见甚至可说是绝无仅有的。虽然目前尚未有研究对洛拉替尼与阿来替尼、恩沙替尼等二代ALK-TKI进行头对头比较，但从CROWN研究已经可以初步看到洛拉替尼作为新一代的ALK-TKI，其所展现出的无穷潜力，张力教授如是说道。洛拉替尼不仅有着出色疗效，在安全性方面同样有着良好的数据。虽然洛拉替尼组患者全因3-4级不良事件（AEs）发生率为75.8%，虽高于克唑替尼组的57.0%，但主要为高胆固醇血症和高甘油三酯血症等血脂水平改变症状。而洛拉替尼组与克唑替尼组真正因AEs导致永久停药的发生率，分别为7.4%与9.9%，水平相当。众所周知，ALK阳性NSCLC的脑转移发生风险较高，有数据显示，20%-35%的ALK阳性NSCLC会发生脑转移[3]，且发生脑转移的患者通常预后较差，并可能会严重影响患者生活质量。而一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳，无法有效通过血脑屏障，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的“避难所”，有研究显示，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%[4]。洛拉替尼在疗效与安全性方面均提交出了令人满意的答卷，但要说洛拉替尼最大的优势，那就不得不提其对患者颅内病灶的缓解控制能力，这一点在CROWN研究中也体现的淋漓尽致。CROWN研究显示，在基线伴有脑转移的患者中，洛拉替尼组与克唑替尼组患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）分别为83.3%与23.3%，颅内完全缓解（IC-CR）率分别为72.2%与7.7%，中位颅内持续缓解时间（IC-DOR）分别为NR与10.2个月。在基线未伴有脑转移的患者中，洛拉替尼组患者3年无颅内进展生存率高达99.1%，三年间仅1例患者出现颅内进展，这意味着洛拉替尼可极大地降低无脑转移患者治疗期间发生脑转移的风险。不仅如此，洛拉替尼的CNS相关AEs绝大部分为1-2级AEs，可以通过暂停用药和减量得到有效控制。图2 CROWN研究两组基线无脑转移患者颅内进展数据张力教授表示，洛拉替尼对于基线伴或未伴脑转移的ALK阳性NSCLC患者而言，都是理想的一线治疗药物。但由于在患者实际治疗过程中，会出现各种不确定的影响因素，因此临床并不一定能让所有患者均享受到洛拉替尼所带来的生存获益。但要论哪些患者可优先推荐使用洛拉替尼，毫无疑问伴有颅内转移或有潜在脑转移风险的患者定是其中的不二之选。随着洛拉替尼于国内获批上市，为国内ALK阳性NSCLC临床治疗带来了一线药物新选择，同时有望改写ALK治疗格局。张力教授指出，根据其多年的临床经验，洛拉替尼未来定将对临床实践产生巨大影响！随后，张力教授解释道，医生在为不同患者选择临床用药时，会考虑以下几方面问题：第一，药物是否有效？这一点，在CROWN研究中，无论患者是否伴有脑转移，洛拉替尼可谓是在各方面都拿出了“冠绝群雄”的数据，并且还有进一步提升的空间，因此在药物疗效方面，洛拉替尼有着相当的底气。第二，能否持续为患者带来获益？一款药物能否为患者带来持续获益，除开药物本身疗效外，亦会受到药物安全性与便捷性的影响，因为这将直接影响患者的治疗依从性。CROWN研究中，洛拉替尼因AEs导致患者永久停药的发生率与克唑替尼相当。并且洛拉替尼仅需每日一次给药，极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理。第三，对患者整体治疗方案的影响。这涉及到药物有效性、可及性等多方面因素影响。有研究显示，克唑替尼序贯第二代ALK-TKI，患者中位OS可达到80-90个月[5-7]。随着洛拉替尼的上市，ALK-TKI目前已是“三代同堂”，如何进行“排兵布阵”为患者争取最佳获益，将是焦点问题。临床上，部分患者拖延至三线甚至更后线才启用洛拉替尼，这时患者可能已不堪经济等方面的重负，而留有遗憾。若患者一线便使用洛拉替尼，也许就能避免这样的遗憾发生。目前，洛拉替尼已被美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南推荐为晚期ALK阳性NSCLC治疗的一线优选药物[8]，未来洛拉替尼也将有望得到中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的推荐，成为国内晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的优选药物，张力教授最后补充道。 图3 NCCN NSCLC临床实践指南对于晚期ALK阳性NSCLC治疗的推荐
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授 2015年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖” 2017年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖” 获得中国药促会，2019年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖” 2020.1.22获得天津市科学技术进步奖一等奖 2020.7.25获得中国抗癌协会科技奖二等奖 多次获得院医疗成果奖 《
InterdisciplinarySciences: Computational Life Sciences》副主编（SCI1.46） 中华医学会肺癌学组成员 中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席 中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会主委 北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员 CACA肿瘤微环境专委会常务委员 CSCO肿瘤心脏病学专家委员会常务委员 中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）成员 中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会常务委员 中国呼吸肿瘤协作组委员 中国交叉科学学会委员 中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员 中国肺癌杂志编辑委员会委员 国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员 中华医学会《中华临床医师杂志（电子版）》专家委员会 中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员 北京肿瘤防治研究会/绿茵沙龙肿瘤研究协作组委员 [1]Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77.[2]Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced AnaplasticLymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).AACR2022, Abstract #CT223.[3]吕嘉林,张权,秦娜,杨新杰,张新勇,吴羽华,李曦,张卉,王敬慧,张树才.ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗[J].中国肺癌杂志,2016,19(8):519-524.[4]Zou Z, Xing P, Hao X, et al. Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positiveNSCLC patients with CNS metastases-a multicenter retrospective study. BMC[5]Duruisseaux M，Besse B，Cadranel J，et al.Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer （IFCT-1302 CLINALK）：a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget，2017，8（13）：21903-21917.[6]Watanabe S，Yamanaka T，Ito K，et al.The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib：Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement （WJOG9516L）[EB/OL].WCLC 2019，abstract OA02.06.[7]Pacheco JM，Gao D，Smith D，et al.Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol，2019，14（4）：691-700.[8] NCCN non-small cell lung cancer panel members. NCCN guidelines for non-small cell lung cancer (version 3,2022).*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点 |
