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ALK“钻石突变”一线治疗又增添新选择，疗效究竟如何？ 近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这意味着，劳拉替尼不仅可以用来保底，作为一代及二代抑制剂耐药后的解救治疗，还成功进阶到一线，为ALK阳性初治患者带来更多的治疗选择。至此，与EGFR突变类似，在ALK阳性患者一线治疗选择中，一代TKI克唑替尼，二代TKI阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，三代TKI劳拉替尼并列出现，形成“三代同堂”的局面。 消息发布截图
降低72%的疾病进展或死亡风险！ CROWN研究数据亮眼 本次适应证获批是基于CROWN III期研究的结果。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，该研究公布了结果。这项III期研究纳入了296例初治的ALK重排阳性晚期NSCLC患者，一线使用劳拉替尼或克唑替尼进行治疗。主要研究终点为盲化独立评审委员会（BIRC）评估的中位无进展生存期（PFS）。
结果显示，根据BIRC评估，相比克唑替尼，劳拉替尼显著性延长了中位PFS（未达到 vs 9.3个月），降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR 0.28，P＜0.001）。根据研究者评估的结果，劳拉替尼同样显著延长了中位PFS（未达到 vs 9.1个月，HR 0.21）。
此外，劳拉替尼的全身客观缓解率（ORR）为76%，而克唑替尼组为58%。值得注意的是，劳拉替尼治疗的颅内ORR达到82%，显著优于克唑替尼组的23%。其中，有71%（12例）具有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼后达到颅内病灶完全缓解（CR），充分印证了劳拉替尼的入脑能力。在安全性方面，劳拉替尼和克唑替尼组出现3/4级不良反应的发生率分别为72% vs 56%。随着劳拉替尼获得FDA批准，越来越多的新一代（二/三代）ALK-TKI已经迈向一线。在靶向药群雄竞逐时代，我们该如何排兵布阵？
从III期临床研究结果来看，各药的ORR相似；在PFS方面，劳拉替尼的数据还有待进一步成熟，但从风险比（HR）来看，劳拉替尼一线治疗疗效可观；此外，大部分研究的OS数据尚未成熟，有待进一步随访。除了药物的疗效，药物是否已经在国内上市并获批一线适应证，也是患者选择药物的重要考量因素。目前，克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼均已上市，其中克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼均已获批一线适应证，而恩沙替尼也有望后来居上，获得一线治疗的适应证。2021年3月开始实施的最新医保目录中，克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼均在其中，价格也较最初有了大幅度的降低，极大的提高了药物可及性。相比其他类型NSCLC患者，ALK患者的总体生存时间相对较长，因此TKI排兵布阵的策略非常重要。ALK-TKI在治疗耐药后，目前临床上大部分使用“迭代解决”的方法，比如：随着二代测序（NGS）的发展，ALK-TKI的耐药机制逐渐明确，ALK基因的继发性突变是最为重要的耐药原因。这些耐药性突变对不同ALK-TKI的敏感性不同，可以选择针对性的药物进行治疗。在个体化治疗下，也出现了不少“三代TKI耐药后用回一代TKI治疗有效”的案例，以及“一种二代TKI耐药后用另一种二代TKI有效”的案例。因此，ALK阳性患者在靶向治疗耐药后，在条件允许时应该进行NGS检测，特别是对于二代/三代耐药、面临治疗困境的患者。克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼对不同ALK耐药突变的敏感性
（绿色表示非常敏感，黄色表示中度敏感，红色表示不敏感）总之，根据现有的数据分析，ALK-TKI的一线选择并没有绝对的“最优之选”，应在综合药物疗效、可及性、价格等因素考量后个体化用药，更强调的是如何在治疗中做好全程管理并合理制定耐药后的诊疗策略。无论如何，随着劳拉替尼一线适应证获批，都为ALK阳性患者带来更丰富的治疗选择，从而有望进一步提高治疗效果，将晚期肺癌变为“慢性病”。
张力教授 中山大学肿瘤医院大内科主任，肺癌首席专家 国家药品监督管理局(NMPA)药物评审咨询专家、肿瘤内科博士生导师 中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员 中国抗癌协会药物临床试验专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 CSCO免疫治疗专家委员会候任主委，CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员 广东省医学会临床研究学会主任委员 广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤白杰） 国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌诊疗规范及应用方案的精准化研究项目首席科学家
参考文献： [1]https://www./news/press-release/press-release-detail/us-fda-expands-approval-pfizers-lorbrenar-first-line [2]Jean-Charles Soria, Daniel S W Tan, Rita Chiari, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.[3]Solomon B, Bauer T, de Marinis F, et al. Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the Phase 3 CROWN Study. 2020 ESMO Virtual Congress[4]D Ross Camidge, Hye Ryun Kim, Myung-Ju Ahn, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Onco. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603.[5]T Mok, D R Camidge, S M Gadgeel, et al.Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.[6]Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive NSCLC Patients: eXalt3. 2020 WCLC Presidential Symposium.
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