代谢健康型肥胖存在吗？

尚振奇 2022-06-03 发布于吉林

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我国慢性病防控形势严峻

我国慢性病死亡人数已达856万，居全球首位，从1990年~2015年，慢病死亡占总死亡的比例逐渐上升，从76%上升至 87%，另外，慢性病已经出现年轻化的趋势，不健康的生活方式、营养不平衡均与慢性病井喷相关。慢性病已成为最大公共卫生挑战，所以慢性病的病因以及防控极为重要。

从孟德尔随机化研究看全生命周期体重、营养对成年疾病的影响

出生体重与心血管代谢性疾病：

2019年发表在JAMA Network Open杂志的一项研究使用孟德尔随机化分析探讨了出生体重与2型糖尿病（T2DM）的相关性^[1]。该研究使用出生体重的遗传风险评分，该评分由7个全基因组（SNP）显著的单核苷酸多态性组成，来自49项研究的18056例受试者的数据被纳入。

研究结果显示，在所有参与者中，低出生体重与T2DM风险较高相关（OR=2.10，95%CI：1.69~2.61)，此外，低出生体重与空腹葡萄糖浓度高相关，但与空腹胰岛素、餐后2小时血糖或糖化血红蛋白浓度无关。

儿童时期肥胖与成年慢性病：

2018年Diabetes care杂志发表了一篇使用孟德尔随机化分析观察儿童BMI与成人心脏代谢疾病相关性的研究^[2]。该研究使用15个单核苷酸多态性作为儿童BMI的工具变量，使用来自联盟的汇总级数据来检验儿童BMI与心脏代谢疾病的相关性，研究结果发现，儿童BMI (kg/㎡)每增加1个标准差，T2DM风险增加83%(OR=1.83，95%CI：1.46~2.30，P= 2.5× 10^-7)，冠状动脉疾病(CAD)风险增加28% (OR =1.28，95%CI：1.17~1.39，P=2.1×10^-8)。所以，儿童时期较高的BMI与成年后患T2DM和冠心病的风险增加相关。

成年时期中心性肥胖与糖尿病

腹部肥胖是T2DM的主要危险因素。2015年Diabetes care杂志上发表的一项研究^[3]，通过腰臀比(WHR)遗传评分来评估中心性肥胖的遗传易感性与T2DM风险之间的相关性，研究结果表明，中心性肥胖的遗传评分与T2DM风险呈线性相关，女性和男性的结果相似。

中国慢性病前瞻性研究^[4]

研究目的：

在西方人群中， MHO及其向不健康代谢状态的转变与CVD的风险有关。然而，目前尚不清楚随着时间的推移，代谢健康会在多大程度上发生变化，以及这种变化是否会影响中国成年人心血管疾病亚型的风险。中国慢性病前瞻性研究（CKB）是一项具有生物样本库的超大型前瞻性队列研究，为我国迄今为止最大规模的自然人群队列。该研究的目的是利用CKB研究数据探讨代谢健康状况及其转变、BMI分类与各心血管疾病亚型风险的关系。主要终点指标为观察BMI分类和代谢健康状况及其随时间的变化与主要血管事件（CVE）、主要冠状动脉事件（MCE）、缺血性心脏病（IHD）、卒中及糖尿病的关系。

研究背景：不同代谢健康状况的表现（图1）

代谢健康且体重正常者：脂肪含量下降、肌肉组成增加、体质增强、胰岛素敏感性正常、血糖正常、心血管风险低。
代谢健康型肥胖者：皮下脂肪＞内脏脂肪、肌肉增加、体质增强、高胰岛素血症、胰岛素敏感性正常、血糖正常、轻度心血管风险。
代谢不健康但体重正常者：慢性疾病、肌肉损失(骨骼肌减少症)、内脏脂肪过多、体能下降，胰岛素抵抗、糖尿病、炎症、心血管疾病高风险、癌症高风险。
代谢不健康且肥胖者：内脏脂肪＞皮下脂肪、肌肉损失(骨骼肌减少症)、体能下降、高胰岛素血症、糖尿病、高血脂、炎症、心血管疾病高风险、癌症高风险。

图1. 不同代谢健康状况的表现

研究背景：纳入人群

CKB队列在分布于中国的10个地区（5个城市和5个农村）建立。在2004年6月25日至2008年7月15日期间，共有512 715例30~79岁的受试者参加了这项研究，参加率约为30%。在2008年、2013~2014年期间，以行政单位作为基本抽样单位，对随机选择的约5%的存活参与者进行了两次定期复诊，第二次采集是基线样本的代表性样本。在基线和随后的复诊时，由经过培训的工作人员收集有关社会人口统计学特征、生活方式、病史和身体测量的信息（图2）。

图2.研究流程

研究内容和方法：

肥胖方面采用BMI分类，正常体重(BMI 18.5~23.9 kg/㎡)、超重(BMI 24.0~7.9 kg/㎡)和肥胖(BMI≥28 kg/㎡)。代谢健康方面参考2009年代谢综合征定义，因基线未测量血脂指标，采用降血脂药作为血脂异常指标，因基线未采用客观血脂指标，这可能造成代谢健康状况的错分，因此在有血脂指标数据的第二次重复调查进行同样的分析验证基线调查的结果。基线调查中高腰围、高血压、高血糖、血脂异常4条中满足<2条为代谢健康；第二次重复调查中高腰围、高血压、高血糖、高甘油三酯、低的高密度脂蛋白5条中满足<3条为代谢健康（图3）。依据肥胖和代谢状况联合分组，将暴露分为6组。

图3.代谢健康定义

研究结果：

描述性分析：在458 246例受试者中，基线时的平均（SD）年龄为50.9 (10.4) 岁，40.8%为男性。基线时，22.4%（n=102 710）的受试者为代谢不健康，10.7%（n=49 168）患有肥胖。基线和第二次重复调查时，女性中代谢健康肥胖比例更高，女性MHO患病率高于男性。经标准化后，基线时全人群和肥胖人群中代谢健康肥胖比例分别为3.5%和34.3%；第二次重复调查时全人群和肥胖人群中代谢健康肥胖比例分别为4.7%和33.6%，第二次重复调查中肥胖率较高（图4）。

图4.基线和第二次重复调查人群中代谢健康和肥胖的比例

关联性分析-心血管疾病：在中位10.0年的随访期间，记录了52 251例主要血管事件（VTE），包括7 326例主要冠脉事件（MCE）、37 992例缺血性心脏病（IHD）和42 951例卒中。与代谢健康正常体重人群相比，代谢健康型肥胖人群主要心血管事件风险升高，缺血性心脏病、脑卒中风险升高。与代谢健康人群相比，代谢不健康人群主要心血管事件、主要冠状动脉事件风险升高，缺血性心脏病、脑卒中风险升高。这些结果支持肥胖仍然是血管疾病的独立危险因素的观点。
关联性分析-糖尿病：代谢健康型肥胖人群T2DM风险升高。代谢不健康人群T2DM风险升高。
代谢肥胖的动态变化：约40%代谢健康状况超重/肥胖的受试者者发展为代谢不健康状态。由代谢健康超重/肥胖转变为代谢不健康超重/肥胖人群主要心血管事件、主要冠状动脉事件、缺血性心脏病、脑卒中风险升高，保持代谢不健康超重肥胖风险更高（图5）。从代谢健康到不健康肥胖的高转换率表明，单点测定代谢健康可能不足以预测长期血管风险。在所有BMI类别中，随着时间的推移，大部分代谢健康受试者转变为不健康状态，这与心血管疾病风险增加相关。由代谢健康超重肥胖转变为代谢不健康超重肥胖人群2型糖尿病风险升高。

图5.代谢健康肥胖变化与4种主要心血管疾病的关联

理想心血管健康指标

2010年美国心脏协会提出了7项理想心血管健康指标（ICVHM），包括：

从不吸烟或已戒烟至少12个月；
体质指数（BMI）小于23 kg/㎡；
维持目标剂量的体育锻炼（每周中等运动量至少150分钟或每周较大运动量至少75分钟或前两者相加）；
蔬果摄入至少4.5杯/天；
未治疗的总胆固醇水平＜200mg/dl；
未治疗的血压水平＜120/80mmHg；
空腹血糖＜100mg/dl。

美国心脏协会建议，在全社会实施推广此种健康生活方式和代谢测量指标，以改善全人群的心血管健康水平。随后发表的多项欧美人群队列研究表明，ICVHM对人群心血管健康水平的提升大有裨益。在中国人群的研究也表明，较高水平的健康生活方式因素和ICVHM均与心力衰竭呈负相关，与单独的健康生活方式因素相比，生活方式因素结合心脏代谢因素可改善心力衰竭的预测。

肥胖与心血管疾病的共同遗传基础

心力衰竭(HF)已成为全球范围内的重大临床和公共卫生挑战。遗传和环境因素在HF的发生发展中都起着重要作用。2021年发表在BMC Med杂志的一项研究结果表明^[5]，较低的遗传风险和ICVHM分别对HF发病风险起到保护作用。具有高遗传风险和ICVHM不达标的人群发生心力衰竭的风险显着更高；而在具有高遗传风险人群中，良好的ICVHM与较低的心力衰竭风险相关。在亚洲和欧洲人群中，无论遗传风险如何，针对生活方式行为和心脏代谢风险因素的早期干预对于预防心力衰竭非常重要。

结语

总之，中国慢性病前瞻性研究结果表明，在中国成年人中，即使没有代谢综合征，肥胖仍然是独立于这些常见代谢疾病的主要血管疾病的重要危险因素。该研究结果也支持血管预防指南的建议强调中国成年人所有BMI组中代谢健康保持的重要性。与代谢健康正常体重人群相比，代谢健康型肥胖人群主要心血管事件风险升高，缺血性心脏病、脑卒中风险升高、糖尿病风险仍升高。在很大一部分中国成年人中，代谢健康是一种短暂的状态，那些存在不健康肥胖的人血管风险最高，后续应该更加关注代谢健康的定义及其随时间的变化。

参考文献：

1.JAMA Network Open. 2019;2(9):e1910915. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.10915

2. Diabetes Care. 2018 May;41(5):1089-1096. doi: 10.2337/dc17-2141. Epub 2018 Feb 26.

3. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1306-11. doi: 10.2337/dc14-3084. Epub 2015 Apr 7.

4. Gao M, et al. PLoS Med. 2020. PMID: 33125374.

5.BMC Med. 2021 Oct 22;19(1):259. doi: 10.1186/s12916-021-02122-1.