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《Biology (Basel)》2022 年1月 26日在线发表美国Eric J Lehrer , Henry Ruiz-Garcia , Anthony D Nehlsen ,等撰写的综述 《术前立体定向放射外科治疗胶质母细胞瘤。Preoperative Stereotactic Radiosurgery for Glioblastoma》（doi: 10.3390/biology11020194.）。
简单总结: 立体定向放射外科(SRS)是一种多学科的神经外科和放射技术，它允许以最小的辐射暴露于周围健康组织的情况下提供高度适形剂量的电离辐射。SRS治疗已被证明与多种肿瘤类型的极好的局部肿瘤控制率相关。此外，SRS治疗已被证明可以增强抗肿瘤免疫的作用。然而，关于术前SRS治疗在胶质母细胞瘤(GBM)中的作用还缺乏证据。迄今为止，有限的临床前证据表明术前SRS具有增强抗肿瘤免疫反应和改善胶质瘤患者预后的潜力。在这篇综述中，我们概述了GBM及其术前放疗在其治疗中的作用。 【摘要】 胶质母细胞瘤（GBM)是极具破坏性的原发性脑肿瘤，尽管使用了最佳的现代治疗，但其平均生存期约为15个月。虽然对GBM已经研究了几十年，但现代疗法已经能减少与治疗相关的毒副作用，但预后在很大程度上却没有改变。辅助立体定向放射外科(SRS)以前在GBM中进行过研究；然而，结果令人失望。 SRS治疗是一种高度适形性辐射技术，允许在1-5次治疗中提供高剂量的电离辐射，同时在很大程度上保留周围的健康组织。此外，研究表明，电离辐射在中枢神经系统内的传输剂量与增强抗肿瘤免疫有关（ studies have shown that the delivery of ablative doses of ionizing radiation within the central nervous system is associated with enhanced anti-tumor immunity）。 虽然SRS治疗是常用的在确定性和辅助背景下对其他中枢神经系统恶性肿瘤治疗,在术前背景下，因为是治疗一个完整的肿瘤，而具有减少治疗体积的可能性，且结节性软脑膜病，以及放射性坏死的风险较低（due to the potential for reduced treatment volumes due to the treatment of an intact tumor, and a lower risk of nodular leptomeningeal disease and radiation necrosis），其作用已经成为十分邻人感兴趣的话题。 虽然早期关于SRS辅助治疗胶质母细胞瘤的报道令人失望，但其在术前治疗中的作用及其对抗肿瘤适应性免疫反应的影响在很大程度上是未知的（its role in the preoperative setting and its impact on the anti-tumor adaptive immune response is largely unknown.）。在这篇综述中，我们概述了GBM，讨论了术前SRS的潜在作用，并讨论了这种治疗可能的免疫原性作用（discuss the possible immunogenic effects of this therapy.）。 1引言 胶质瘤是脑的原发肿瘤，起源于星形胶质细胞、室管膜细胞和少突胶质细胞。胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是最常见的脑部原发恶性肿瘤，在美国约占原发性脑肿瘤诊断的50%。GBM的最高发病率见于老年患者，在男性中比女性更为常见。 GBM是一种具有高度进袭性的肿瘤，预后不良，治疗明显具有抵抗鞋。在确定最佳治疗方案时，GBM患者的中位总生存期(OS)为15-21个月，5年OS率<5%。尽管近年来手术技术、放疗和化疗策略不断进步，出现肿瘤治疗电场(TTF)，GBM患者的预后仍然很差。之前曾在GBM的随机背景下，对立体定向放射外科(SRS)辅助治疗进行过研究;然而，结果却令人失望。 立体定向放射外科(SRS)是一种辐射技术，可向靶区外输送高度适形剂量的电离辐射，并具有快速的剂量梯度，使附近的健康组织得以幸免。立体定向放射治疗广泛用于颅内恶性和良性病变。此外，多项针对脑转移瘤的研究表明，SRS能够通过改变肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫，并进一步增强颅内对免疫检查点抑制剂的反应。然而，对SRS在GBM管理中的作用存在争议。 近年来，特别是在脑转移瘤中，人们越来越关注术前SRS的作用。这是由于结节性软脑膜病（nodular leptomeningeal disease）的风险较低，术前治疗体积较小，从而降低放射性坏死和对正常组织毒副作用的风险。术前SRS治疗GBM的应用在很大程度上尚未得到探索。然而，术前SRS治疗GBM中有许多潜在的优势，如增加剂量传递和由此引起的肿瘤微环境的变化，从而可能会增强对GBM的抗肿瘤免疫（ increased dose delivery and resultant changes in the tumor microenvironment which may enhance anti-tumor immunity against GBM）。 在接下来的章节中，我们将讨论实验室和早期临床前证据，表明术前SRS可能改善GBM的预后。此外，我们将回顾实验室数据，表明使用免疫检查点抑制剂可以进一步放大这些影响。最后，我们将分享来自我们实验室的数据，证明术前SRS治疗GBM的免疫原性作用（the immunogenic effects ）。我们还提供了流行病学和当前的治疗原则的概述。 2流行病学和分类 已经知道，GBM的发病率随着患者年龄的增长而增加，在75 - 84岁的患者中观察到发病率的高峰。但累计来看，退休前年龄的患者数目最多，[The incidence of GBM is known to increase with patient age, with the peak incidence observed in patients aged 75 to 84 years . However, cumulatively, the number of patients in the pre-retirement age is largest]。男性比女性诊断更为常见(每10万人中有5.6例vs3.5例)。此外，非西班牙裔白人成年人比非西班牙裔黑人成年人更容易受到影响(每10万人中5.1例VS2.5例)。在社会经济地位较高的患者中也观察到风险增加;然而，这种关联只在白人个体中表现显著。 大部分GBM发生在脑部半球，如图1所示。虽然一些遗传综合征，包括(但不限于)Li-Fraumeni综合征【李法美尼症候群，主要是一个抑癌基因p53的缺失，引起家族性各种不同癌症的发生】、神经纤维瘤病I型和II型以及Turcot综合征【胶质瘤息肉病综合征。其特征为家族性多发性结肠腺瘤伴有中枢神经系统恶性肿瘤】可能使个体易患GBM，但唯一被证实的环境危险因素是电离辐射（ Li-Fraumeni Syndrome, Neurofibromatosis I and II, and Turcot Syndrome may predispose individuals to developing GBM, the only confirmed environmental risk factor is ionizing radiation ）。
图1 有3个月进行性头痛加重伴记忆减退史的60岁男性的T1对比增强轴位MRI。MRI显示右颞叶有一个大的对比增强肿块。他接受了全切除术，证实为1p19q完整，IDH-野生型，WHO 4级胶质瘤，MGMT启动子未甲基化。手术后，同步外放射治疗(60 Gy, 30次分割)，同步接受替莫唑胺（TMZ），然后接受辅助TMZ和TTF治疗。他在确诊13个月后死于疾病。 历史上，GBM的诊断仅基于组织学特征。一般来说，GBM由小的、多态的细胞组成，核质比[nuclear-to-cytoplasm ratio]增加。也可能存在双核和/或多核巨细胞（Binuclear and/or multinucleated giants cells may also be present）。然而，存在微血管增生和/或坏死，需要真正区分4级GBM与2级和3级胶质瘤[the presence of microvascular proliferation and/or necrosis were required to truly distinguish grade 4 GBM from grade 2 and 3 gliomas]。 2016年，世界卫生组织(WHO)《中枢神经系统肿瘤分类》首次将分子生物标志物纳入脑胶质瘤的分类[for the first time incorporated molecular biomarkers into the classification of gliomas]。在这个系统下，所有弥漫性浸润性胶质瘤，包括星形细胞瘤、少突星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤和胶质母细胞（GBM），都被归为弥漫性胶质瘤[all diffusely infiltrating gliomas, including astrocytomas, oligoastrocytomas, oligodendrogliomas, and GBM, were grouped together as diffuse gliomas.]。根据肿瘤的分类和分级，这一类别进一步细分为15个独立的实体。组织学上，胶质母细胞瘤（GBM）根据异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)状态分为三大类:(1)胶质母细胞瘤，IDH野生型:常见于老年患者，与原发性胶质母细胞瘤最相符，约占90%的患者;(2)胶质母细胞瘤，IDH突变:最常见于年轻患者，最常与继发性GBM相对应，约占10%的病例;(3)胶质母细胞瘤，NOS，保留针对不能进行全IDH检测的肿瘤[three broad categories on the basis of isocitrate dehydrogenase (IDH) status: (1) glioblastoma, IDH-wildtype: most common in older patients, corresponded most commonly to primary GBM and encompassed approximately 90% of cases; (2) glioblastoma, IDH-mutant: most common in younger patients, corresponded most commonly to secondary GBM and encompassed approximately 10% of cases; and (3) glioblastoma, NOS, which was reserved for tumors in which full IDH testing could not be performed]。IDH突变型胶质母细胞瘤患者预后优于IDH野生型胶质母细胞瘤患者(Patients with glioblastoma, IDH-mutant have better prognoses than those with glioblastoma, IDH-wildtype)。 最近，《2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类》建立在WHO特别工作组2016年所做工作的基础上。在新的框架下，肿瘤分级不再作为成人型弥漫性胶质瘤家族的分类方式（Under the new framework, tumor grade has been eliminated as a classifier within the adult-type diffuse glioma family,），从而可以将其进一步归类为三个实体:星形细胞瘤，IDH突变型;少突胶质细胞瘤，IDH突变，1p19q编码缺失;胶质母细胞瘤,IDH-野生型（astrocytoma, IDH-mutant; oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p19q-codeleted; and glioblastoma, IDH-wildtype. ）。在前两类中，肿瘤的分级可以用来进一步明确肿瘤，但不能分类。因此，胶质母细胞瘤，IDH突变的分类被取消，合并为星形细胞瘤，IDH突变，包括2-4级IDH突变星形细胞瘤（the glioblastoma, IDH-mutant classification has been eliminated and folded into the category astrocytoma, IDH-mutant, which includes grades 2–4 IDH-mutant astrocytomas）。另外，分级肿瘤的过程现在还包括对生物标志物的评估，而不仅仅是组织学分析（the process of grading tumors now also includes the evaluation of biomarkers rather than histologic analysis alone）。再测，世界卫生组织已经放弃使用罗马数字，现在将使用阿拉伯数字（he WHO has abandoned the use of Roman numerals and will now be utilizing Arabic numerals. ）。事实上，只要CNS肿瘤具有CDKN2A/B基因的纯合缺失，在无所有特征性组织学改变的情况下，CNS肿瘤可被归为4级（CNS tumors may be classified as grade 4 in the absence of all characteristic histological changes as long as they possess a homozygous deletion of the gene CDKN2A/B）。此外，GBM、IDH -野生型的诊断纳入标准也有所扩大。事实上，“在成人IDH -野生型弥漫性星形细胞胶质瘤中，如果出现微血管增生或坏死、TERT启动子突变、EGFR基因扩增或+7/-10染色体拷贝数改变，则应诊断为IDH -野生型胶质母细胞瘤[Glioblastoma, IDH-wildtype should be diagnosed in the setting of an IDH-wildtype diffuse and astrocytic glioma in adults if there is microvascular proliferation or necrosis or TERT promoter mutation or EGFR gene amplification or +7/−10 chromosome copy number changes]”。 GBM的一个重要预后因素在于是否存在O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化。MGMT是位于染色体10q26上的一个基因，负责去除鸟嘌呤O6位置上的烷基基团，是化疗烷基化剂的常见靶点。MGMT基因启动子甲基化的患者经替莫唑胺(TMZ)或卡氮芥(carmustine ，BCNU)烷化剂治疗后OS延长。现代试验表明，MGMT甲基化患者接受最佳治疗后，可获得大约6个月的OS改善。 3治疗概述 GBM患者的最佳治疗模式需要多学科治疗，通常包括最大程度的手术切除，然后进行放疗(RT)，同步和辅助TMZ化疗，最后是肿瘤治疗电场(TTF)。然而，治疗决策往往是复杂的，必须考虑多种因素，如患者的年龄和表现状态，因为某些人群更有可能从强化或非强化治疗中获益[ to benefit from either intensified or de-intensified therapies]。本节概述了当前GBM的治疗策略，并描述了现有数据如何影响决策过程。 1. 手术 最大程度的安全切除，同时保留神经功能，是GBM治疗的支柱。切除术不仅可以为明确的病理诊断提供组织，还可以通过肿瘤减容和减压肿块占位效应迅速改善神经功能[Resection not only provides tissue for a definitive pathologic diagnosis but can also rapidly improve neurologic function through tumor debulking and decompression of mass effect]。切除程度( The extent of resection，EOR)仍然是GBM患者最重要的预后指标之一，切除程度直接关系到患者的生存。Lacroix等人首先描述了这一发现，显示≥98%程度切除患者中位OS时间为13个月，而较小范围手术的患者中位OS时间仅为8.8个月。其他研究也表明，即使切除阈值低至70%，提高切除程度（EOR）也能提高生存率[the EOR is associated with improved survival, even at resection thresholds as low as 70%]。然而，提高EOR对患者生存的影响与肿瘤分子特征有关(the effect of the EOR on patient survival has been related to tumor molecular features. )。Beiko等人证明，在评估切除非强化肿瘤部分(超过最大)时，根据IDH状态的不同，生存获益有所不同，在IDH野生型弥漫性胶质瘤中预后更佳[the survival benefit differed based on IDH-status when resection of the non-enhancing tumor portion (supramaximal) was evaluated, being more prognostic in IDH-wild type diffuse gliomas]。Molinaro等人随后也报道了类似的结果。 这表明，旨在扩大切除范围和降低患者损伤风险的干预措施在改善GBM预后中发挥着关键作用。例如，荧光引导的5-氨基乙酰丙酸切除术提高了无进展生存率和总切除术率，术中MRI的使用也显示了改善的结果[fluorescence-guided resection with 5-aminolevulinic acid has led to improved progression-free survival and gross total resection rates, and the use of intraoperative MRI has demonstrated improved outcomes too]。其他外科技术，如清醒开颅术配合皮层下定位和神经导航系统，从而保留神经功能和改善患者预后，在适当选择的患者中也发挥着关键作用。一些人也主张对GBM进行超全切除术（a supratotal resection）。 3.2. 系统性治疗 过去，基于亚硝基的化疗药物与放疗联合作为GBM的辅助治疗（nitrosourea-based chemotherapeutic agents were used in conjunction with RT as adjuvant therapy in the treatment of GBM,），虽然在3期临床试验中，与单纯放疗相比，这些药物缺乏益处。这一模式在2005年发生了巨大的变化，Stupp等的3期随机试验显示，在放疗和手术中加入同步和辅助TMZ后，中位OS显著改善(从12.1个月到14.6个月)。鉴于这项试验的成功和最小的与治疗相关毒性，这现已成为标准的医疗治疗。此外，具有甲基化MGMT基因启动子的患者中位OS期为21.7个月[55]。 替代化疗药物，如BCNU wafer(晶片），也被证明在手术时放置有一定的疗效;然而，目前尚不清楚与TMZ一起使用时是否能改善疗效。遗憾的是，其他曾经很有前途的治疗，包括贝伐珠单抗，在加入RT和TMZ后并没有延长生存期，虽然无进展生存期显著增加。 3.3. 常规放射治疗 尽管外科技术有了显著的进步，GBM仍然是一种具有高局部失效率的进袭性疾病（Despite the significant advancements in surgical techniques, GBM remains an aggressive disease with high rates of local failure）。即使采用积极的治疗和广泛的手术，高达90%的患者肿瘤在原发部位2厘米内复发[Even with aggressive therapy and extensive surgery, tumors recur within two centimeters of the primary site in up to 90% of patients]。因此，对患者进行放射治疗（RT）以延缓肿瘤复发和改善生存结果。1978年，Walker等发表了第一个随机试验，确定了辅助放化疗在GBM治疗中的作用。103例接受切除的间变性胶质瘤患者被随机分为支持性治疗、单独BCNU化疗、单独放疗或BCNU放化疗。该试验显示，放化疗组和单独化疗组的中位OS分别为34.5周和18.5周。 2005年，如上所述，Stupp等发表了一项开创性的3期随机试验，确定了辅助放化疗在新诊断的GBM患者中的作用。放化疗组的患者接受60Gy的剂量治疗。计划靶体积(PTV)定义为边缘扩展2-3 cm的大体肿瘤体积(GTV)，对应亚临床疾病高风险区域(CTV)[The planning target volume (PTV) was defined as the gross tumor volume (GTV) with a 2–3 cm expansion accounting for areas at high risk for subclinical disease (CTV). ]。放化疗组患者的中位OS为14.6个月，单用化疗组为12.1个月。 GBM中辐射靶区的勾画一直是一个有争议的话题。争议的焦点是是否将FLAIR信号的整体纳入治疗体积（whether to include the entirety of the FLAIR signal in the treatment volum）。支持者认为FLAIR信号的合并允许包含明显的可疑区域，这些区域可能藏有恶性细胞。而反对者认为，由于大多数GBM在切除瘤腔内2cm范围内表现为局部失效，因此，超过这一点大幅增加肿瘤体积同不可接受的与治疗相关毒性风险相关，而对患者的潜在益处却很低[Proponents argue that incorporation of the FLAIR signal allows for the inclusion of visibly suspicious areas that may harbor malignant cells. While opponents argue that since the majority of GBM exhibit local failures within 2 cm of the resection cavity, increasing tumor volumes significantly beyond this point is associated with an unacceptable risk of treatment-related toxicity for a potentially minimal patient benefit ]。表1列出了当前GBM的靶区勾画准则。有趣的是，2014年Gedhardt等利用成人脑肿瘤联盟(ABTC)指南的一项研究指出，81%的患者失效发生在放疗野内。这进一步支持较小的治疗体积可能同样有效的假设[81% of patient failures occurred within the RT treatment field . This further supports the hypothesis that smaller treatment volumes may be equally efficacious]。 表1目前欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)、放射治疗肿瘤小组(RTOG)和成人脑肿瘤联盟(ABTC)制定的GBM轮廓勾画指南。
图2患者被诊断为右侧颞叶GBM。他接受了全切除手术，随后接受60 Gy的30次分割治疗，同步使用TMZ，然后使用辅助TMZ。使用RTOG方法生成靶体积。(A)全切除术后48H，右侧颞叶出现大的术后瘤腔的T1对比增强后轴位MRI;(B) T2 FLAIR轴位MRI与(A)处于同一水平，显示周围明显水肿;(C)计划扫描和PTV1 PTV2覆盖面积(A)环绕的蓝色体积是受照46 Gy，23次分割,而四周的是受照额外的14 Gy 7次分割的红色区域体积，从而达到总剂量60 Gy，30 次分割。 图2描述了一例使用放射治疗肿瘤组(RTOG)靶区勾画指南治疗的GBM患者。 在GBM的治疗中，超过60Gy的剂量递增仍然是一个有争议的话题。比较标准医疗放化疗和剂量递增放疗的唯一前瞻性证据是NRG BN-001。在2020年美国放射肿瘤学会会议上公布的初步结果显示，剂量递增放疗对中位OS没有显著改善，且3 +级毒性没有显著增加。然而，值得注意的是，这些结果仅限于研究的光子组，并且在本试验中光子和质子均为允许的辐射模式。 3.4. 肿瘤治疗电场 肿瘤治疗电场（Tumor-treating fields），包括交变的、低强度的电场作用于头皮，也被证明对GBM患者有益。当加入辅助放疗和TMZ后，Stupp等人报道OS从16个月改善到20.9个月。此外，该治疗耐受性良好，TTF组仅出现轻度至中度皮肤毒性的发生率增加。鉴于良好的生存和安全数据，TTF也被确立为GBM患者的标准医疗治疗。然而，由于缺乏对其作用机制的了解，对试验设计的批评，以及资金方面的考虑，神经肿瘤学界对TTF的常规使用仍存在一定程度的怀疑。 3.5. 对老年人群的治疗考虑 由于老年人群中GBM的高患病率和许多此类患者预后较差，许多人试图通过对治疗干预与相关毒性作平衡来优化结果。手术已被证明可以改善老年患者队列中的OS，并且由于患者的功能状态允许，经常推荐手术。虽然放疗已被证明比单纯的支持性治疗更为有效，但许多研究表明，与标准的医疗治疗相比，去强化治疗策略会产生类似的结果（ de-intensified treatment strategies result in comparable outcomes ）。Roa等人的一项研究证明对大于60岁的患者大分割（hypofractionated） RT (40 Gy 15次分割)的短疗程放疗同以标准的60 Gy， 30次分割治疗的等效性[ the equivalence of a hypofractionated course of RT (40 Gy in 15 fractions) with the standard 60 Gy in 30 fractions in patients greater than 60 years old],中位OS为大分割的5.1个月vs标准Rt组的5.6个月(p = 0.57)。此外，Roa等在老年或体弱患者中进行的后续研究比较了大分割放疗(15次分割，40Gy)和短程放疗(5次分割,25Gy)。他们观察到两种治疗方案之间的OS、无进展生存期或生活质量没有差异。 也在老年人群中对纳入TMZ进行了评估。NOA-08试验将60Gy与40Gy或单纯TMZ治疗作比较，发现60Gy与特别糟糕的结果相关。此外，在有MGMT启动子甲基化的患者中，单纯接受TMZ治疗的患者与接受RT治疗的患者相比，无事件生存率更高，而MGMT未甲基化的患者则相反。Malmström等人在2012年发表的北欧试验中也观察到了类似的结果，该试验的结论是，应将大分割RT和TMZ视为老年人群的治疗选择，MGMT甲基化状态是对TMZ应答的一个有价值的预后指标[hypofractionated RT and TMZ should be considered as treatment options in the elderly population and that MGMT methylation status is a valuable prognostic indicator for response to TMZ]。最近，Perry等人试图确定是否应该在大分割RT中加入化疗。他们发现，添加TMZ不仅耐受性良好，而且TMZ还将OS从7.7个月提高到13.5个月 。 4立体定向放射外科治疗 4.1. 概述 立体定向放射外科于1951年由瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的Lars Leksell博士首次提出。它允许在一次治疗中向周围健康组织提供最小剂量的RT消融剂量。虽然SRS治疗最初是在一次治疗中进行的，但分割SRS治疗或分割立体定向放射外科治疗在1-5次治疗中使用相同的治疗原则。这种分割治疗策略通常用于较大的病变和/或如脑干等重要功能区位置的病变。SRS治疗的主要优点包括与常规分割放疗相比显著缩短治疗时间，以及由于向附近健康组织提供的辐射剂量较低而降低与治疗相关毒性的风险。这一点在有限数目脑转移瘤的治疗中得到了最好的说明。传统的方法，如全脑放疗(WBRT)，虽然肿瘤控制率极好，但需要3 - 4周的治疗，且存在显著的认知后遗症风险。SRS治疗已经证明有极好的肿瘤控制率和显著降低的认知后遗症率，现在广泛应用于这种情况。近年来,已经有高度兴趣利用术前SRS治疗脑转移瘤的管理,因为它是与减少辐射坏死和结节性软脑膜病,同时相比辅助SRS治疗照射术后瘤床，能够照射较小的治疗体积[allowing for smaller treatment volumes when compared to adjuvant SRS delivered to the postoperative tumor bed]。 4.2. 立体定向放射外科治疗辅助治疗胶质母细胞瘤 由于GBM预后不良，研究表明大部分复发发生在切除瘤腔2cm内，因此人们一直存在对增加剂量同时尽量减少进一步暴露于附近健康组织的兴趣。评价SRS治疗在GBM中作用的最高质量证据是RTOG 9305随机试验。本试验随机分配203例幕上GBM患者60 Gy，30次分割-不超过40 mm边缘扩展，以及BCNU，伴或不伴术后SRS治疗。放射治疗剂量基于RTOG 9005的剂量建议。中位随访时间为61个月，SRS组和非SRS组的中位OS分别为13.5个月和13.6个月。虽然这些结果未能显示SRS的益处，但它们并不能反映如使用同步和辅助TMZ的当前的标准治疗实践。此外，在GBM管理中SRS治疗的序贯性的影响在仍很大程度上是未知的（the impact of SRS sequencing in the management of GBM remains largely unknown）。 4.3. 术前立体定向放射外科治疗胶质母细胞瘤的基本原理 与术后相比，在术前应用SRS治疗具有多种优势。首先，术前治疗允许有较小的RT靶区体积和更精确的靶区勾画，从而减少对附近健康组织的剂量照射，并降低与治疗相关毒性(如放射性坏死)的风险（preoperative therapy allows for smaller RT target volumes and more precise target delineation, thus decreasing dose delivery to nearby healthy tissues and lowering the risk of treatment-related toxicities (e.g., radiation necrosis)）。其次，完整的组织具有较高的氧浓度，从而使得RT诱导的可以直接或间接地通过活性氧的作用实现DNA双链断裂更为有效（intact tissues have higher oxygen concentrations, which allow for more effective RT-induced DNA double-stranded breaks either directly or indirectly via the action of reactive oxygen species）。第三，放疗后的组织分析可以通过术前治疗进行，这将允许进一步表征SRS治疗后修复途径和肿瘤微环境的变化，这有可能为这些患者提供更个性化的治疗策略。此外，对这些通路的描述可以为未来研究术前SRS治疗后靶向特定分子靶点的新疗法提供机会（post-irradiation tissue analysis is possible with preoperative therapy, which would permit further characterization of repair pathways and tumor microenvironment changes following SRS. This has the potential to allow for more individualized treatment strategies for these patients. Additionally, characterization of these pathways can provide an opportunity for future research into novel therapeutics targeting specific molecular targets following preoperative SRS）。第四，当术前应用SRS时，脑转移瘤患者发生结节性软脑膜病的风险降低。GBM患者患软脑膜病的风险约为4%，并经常表现为GBM患者的令人沮丧的发展（ a dismal development ）。 5. 电离辐射的免疫原性效应（Immunogenic Effects of Ionizing Radiation） 临床前模型已经证明，RT具有作为原位肿瘤疫苗的潜力，因为它可以增加肿瘤相关抗原的释放，从而允许CD8+ T细胞启动和产生适应性免疫反应[ the potential to act as an in-situ tumor vaccine due to an associated increase in the release of tumor-associated antigens, which allows for CD8+ T-cell priming and the generation of an adaptive immune response]。也有研究表明，消融剂量的辐射诱导多种机制，增加抗原呈递和CD8+ T细胞活化[ ablative doses of radiation induce multiple mechanisms that increase antigen presentation and CD8+ T cell activation]。这种协同作用（ synergy ）是目前研究的一个主要领域，特别是当与免疫检查点抑制剂(ICI)联合应用于脑转移治疗时[particularly when used in combination with immune checkpoint inhibitors (ICI) in the management of brain metastases]。 也有研究表明，电离辐射改变了胶质瘤的肿瘤微环境，增强了抗肿瘤免疫。1994年，Klein等发表了一项研究，研究中GBM标本暴露于不断增加剂量的RT[exposed to escalating doses of RT]。他们观察到，与对照组相比，RT与主要组织相容性复合体(MHC) I类抗原表达的增加有关，因此提示RT可能增强细胞毒性T细胞对GBM的活性[They observed RT was associated with an increase in expression of major histocompatibility complex (MHC) class I antigen expression when compared with controls, thus suggesting that RT may enhance cytotoxic T-cell activity against GBM.]。Newcomb等人随后的一项研究评估了WBRT联合疫苗接种对小鼠GL261胶质瘤的影响。虽然WBRT或单独接种疫苗对生存率的影响最小，但这两种疗法的联合使用将长期生存率提高到40-80%。此外，WBRT与MHC I类和β2微球蛋白表达增加以及肿瘤内浸润淋巴细胞浓度增加有关。然而，考虑到WBRT并不是GBM的标准治疗方法，这些数据需要在更多临床相关模型中验证。2012年，Zeng等人发表了一项研究，评估了抗PD -1治疗和SRS治疗10 Gy剂量的GBM小鼠模型。该研究发现，对照组、单纯抗PD -1组、单纯抗SRS组和SRS +抗PD -1组的中位OS分别为25、27、28和53天。以上结果提示RT可增强对胶质瘤细胞的抗肿瘤免疫，而ICI可能进一步增强这种免疫。 由于相比辅助SRS治疗，术前SRS治疗具有的优势，以及强有力的临床前证据表明SRS增强了对GBM细胞的抗肿瘤免疫，这种治疗代表了改善患者预后的机会。图3描绘了来自我们实验室的数据。采用数学模型计算术前SRS和术后SRS时CD8+ T细胞的变化。如图所示，CD8+ T细胞数量在术前明显增加，这是由于与术前SRS的受照射体积、剂量和频率不同造成的（ caused by differences in irradiation volume, dose, and frequency with preoperative SRS）。这表明术前SRS有可能在这种背景下增强抗肿瘤免疫（ preoperative SRS has the potential to enhance anti-tumor immunity in this setting.）。
图3与术后RT相比，术前SRS照射的健康大脑较少，杀死的淋巴细胞较少。(A)术前(左)和术后(右)MRI显示与术后标准RT PTV(蓝色)相比的术前SRS PTV(红色)。正如所证明的，在术前SRS中所照射的绝大多数组织都被切除了，并且最小剂量的辐射是由SRS治疗提供的。(B)根据我们的初步数学模型，与术后放疗相比，SRS后血清原始CD8+淋巴细胞的变化。交错边缘反映在周末的恢复。 6.对术前放射外科的治疗考虑 在进行术前SRS治疗时，应使用T1增强序列勾画GTV轮廓，并应包括所有增强疾病。使用的PTV边缘扩展要由治疗提供者决定。在新的胶质瘤研究（NeoGlioma Study）(NCT05030298)中，研究在高级别胶质瘤中术前SRS的作用，由于使用直线加速器SRS，推荐PTV边缘扩展为3mm（a PTV margin of 3 mm was recommended due to the use of linear accelerator SRS.）。然而，临床医生可能采用0.3 mm的边缘扩展。在此背景下不使用CTV边缘扩展（clinicians may employ a margin of 0–3 mm. A CTV margin is not utilized in this setting. ）。一旦患者接受手术切除，由于GBM的弥漫性和浸润性，建议使用CTV来处理亚临床疾病（Once the patient undergoes resection, the use of a CTV to address subclinical disease due to the diffuse and infiltrative nature of GBM is recommended.）。 特别是为了使抗肿瘤免疫最大化，后续手术切除的时机也是一个重要的考虑因素（The timing of subsequent surgical resection is also an important consideration, particularly to maximize anti-tumor immunity.）。虽然研究这一特定场景的数据有限。De La Maza等的一项临床前研究采用了间皮瘤小鼠模型和大分割RT治疗。他们观察到，单独手术或进行大分割RT治疗后1天手术，在90天再次挑战时，没有出现肿瘤拒绝反应（ surgery alone or treatment with surgery followed by hypofractionated RT after 1 day resulted in no tumor rejection when a re-challenge was performed at 90 days.）。然而，当在RT后7天进行手术时，90天再次挑战导致33%的完全肿瘤拒绝反应(when surgery was performed 7 days following RT, a 90-day re-challenge resulted in a 33% complete tumor rejection)。此外，这一队列的整体增长率最低（ this cohort had the lowest growth rate overall.）。研究人员指出，这是一个免疫学上的发现，因为CD4+T细胞的缺失显著降低了这些发现(this was an immunologic finding, as CD4+ T-cell depletion markedly diminished these findings)。这表明，当不立即跟随放疗进行手术时，对肿瘤的长期免疫记忆得到改善（long-term immunologic memory against the tumor is improved when surgery does not immediately follow RT）。在新的胶质瘤研究（NeoGlioma study）中，手术切除被指定在SRS治疗后14天内进行（surgical resection is specified to occur within 14 days following SRS）。然而，临床和后勤情况可能使等待这段时间不可行（clinical and logistical circumstances may make waiting this time period infeasible）。 7. 结论 胶质母细胞瘤是破坏性的恶性肿瘤，即使采用最佳的现代治疗，其中位OS约为15个月。虽然在辅助治疗背景下的SRS治疗试验令人失望，但其在术前结合现代全身药物治疗中的作用在很大程度上尚未得到探索。临床前数据表明，术前SRS治疗可以进一步增强针对GBM的免疫应答，这可能有助于改善OS。需要进一步的研究来更好地确定术前SRS在这种情况下的作用。更多的临床前和早期临床研究正在进行中，以进一步评估这种疗法，如新的胶质瘤研究(NCT05030298)，这是一项1/2A期临床试验，评估术前SRS治疗在高级别胶质瘤中的作用。 |
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