嗜铬细胞瘤和副神经节瘤Pheochromocytoma and Paraganglioma Karel Pacak, MD, PhD, DSc, FACE and Sri Harsha Tella, M.D. Author Information Last Update: January 4, 2018.  嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 （PPGL） 是罕见的神经内分泌肿瘤，分别由位于肾上腺外的肾上腺髓质或神经嵴祖细胞的嗜铬细胞引起。这些肿瘤来源于肾上腺或肾上腺外腹部位置的交感神经组织（交感神经PPGL），或来自胸部或头颈部的副交感神经组织（副交感神经PPGL）。临床表现变化如此之大，以至于PPGL被描述为“伟大的假面舞者”。PPGL的各种体征和症状归因于这些肿瘤产生和分泌的儿茶酚胺的血流动力学和代谢作用。为了更好地理解PPGL的临床症状学，人们需要了解肿瘤生理学，生物化学和分子生物学，这些在本章中进行了详细讨论。虽然大多数PPGL是良性的，但约10%的嗜铬细胞瘤和25%的PGL是恶性的。转移性PPGL的较新的靶向疗法可能基于我们对肿瘤生物学的理解以及具有较少副作用的新型高度特异性化合物的设计。在过去的十年中，PPGL领域进行了广泛的研究，揭示了遗传病因学和导致这些肿瘤的多种可能的代谢途径。在本文中，我们详细介绍了当前有关PPGL诊断和管理的文献，特别关注该领域的最新进展。 介绍嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是高度血管性的神经内分泌肿瘤，分别由肾上腺髓质的嗜铬细胞或其位于肾上腺外的神经嵴祖细胞引起1.据估计，每年约有200万人中有100万人发生PPGL，约0.1%的高血压患者患有PPGL。约 10% 的 PPGL 患者表现为肾上腺偶发瘤2.根据2017年 - 世卫组织肿瘤分类（第四版），根据其位置/起源，这些神经内分泌肿瘤被归类为肾上腺髓质和肾上腺外副神经节肿瘤3.这些肿瘤来源于肾上腺或肾上腺外腹部位置的交感神经组织（交感神经PPGL），或来自胸部或头颈部的副交感神经组织（副交感神经PPGL）4.交感神经PPGL经常产生相当数量的儿茶酚胺，在大约80%的患者中，它们存在于肾上腺髓质中1,4.其余20%的这些肿瘤位于肾上腺外，位于胸部，腹部和骨盆的椎前和椎旁交感神经节中。腹部肾上腺外 PPGL 最常来自肠系膜下动脉（Zuckerkandl 器官）起源处或主动脉分叉周围的嗜铬组织集合。相比之下，大多数副交感神经PPGL是嗜铬亲素阴性肿瘤，主要局限于颈部和沿着舌咽和迷走神经的颅骨区域底部，并且这些肿瘤中只有4%分泌儿茶酚胺4.这些头颈部PGL以前被称为球状肿瘤或颈动脉体肿瘤。大多数PPGL代表散发性肿瘤，约35%的PPGL起源于家族性，具有约20个已知的易感基因，使其成为所有人类肿瘤中最强的遗传性。5,6.基于这些基因突变和致病途径，PPGL可分为三大簇 - 簇1，簇2和簇3。第 1 类包括涉及血管内皮生长因子 （VEGF） 过表达（由于假性缺氧）和 DNA 甲基化受损导致血管化增加的突变。第2组包括激活Wnt信号通路的突变（Wnt受体信号传导和刺猬信号传导）。Wnt和刺猬信号传导的这种激活继发于CSDE1（含有E1的冷休克结构域）和MAML3（主谋，如转录共激活剂3）基因的体细胞突变。7.激酶信号通路（如 PI3 激酶/AKT、RAS/RAF/ERK 和 mTOR 通路）的异常激活是 3 类突变的原因3,8.另一方面，基于生化分泌模式，PPGL可以表征为三种不同的表型类别 - 去甲肾上腺素能表型（主要是去甲肾上腺素分泌），肾上腺素能表型（主要是肾上腺素分泌）和多巴胺分泌。PPGL的这些生化表型导致一系列症状（基于分泌的主要激素），导致不同的临床表现。 临床特征：临床表现如此多变，以至于PPGL被称为“伟大的化妆师”。PPGL的各种体征和症状主要反映了肿瘤产生和分泌的儿茶酚胺的血流动力学和代谢作用。5,9.虽然儿茶酚胺过量的体征和症状的存在仍然是最初怀疑PPGL的主要原因，但这并不意味着所有PPGL都表现出这种表现。现在，在不相关疾病的成像过程中，或者在具有易患肿瘤的已识别突变的患者中的常规定期筛查期间，偶然发现了这些肿瘤的比例。在这些患者中，临床表现可能与基于体征和症状怀疑肿瘤的患者有很大不同（基于生化表型）。 高血压是最常见的体征，可能是持续性或阵发性，后者更常见的表现发生在血压正常或持续性高血压的背景下。PPGL还可能表现为低血压（肾上腺素水平升高对β肾上腺素受体的过度刺激），体位性低血压或高血压和低血压交替发作10.高达 90% 的 PPGL 患者会出现头痛。在一些患者中，儿茶酚胺诱发的头痛可能与紧张性头痛相似。过度，最常见的是躯干出汗发生在大约60-70%的患者中。儿茶酚胺过量的典型体征在大约 27% 的患者中也表现为苍白，而只有少数患者可出现潮红11.高血压患者中 3 P 三联征（包括头痛（疼痛）、心悸和全身不适当出汗（出汗））应立即怀疑 PPGL。其他常见（但非特异性）主诉包括严重焦虑、震颤、恶心、呕吐、虚弱、疲劳、呼吸困难、尽管食欲正常（由儿茶酚胺诱导的糖原分解和脂肪分解引起）但体重减轻、发作期间的视力问题以及发作后最常见的严重疲倦和多尿。大多数患者还表现为严重的焦虑、紧张或惊恐发作。体征和症状的发作（咒语）可能每周发生一次，每天发生几次，或者很少发生，就像每隔几个月发生一次一样。大多数持续不到一个小时，但很少超过几天。发作可能由肿瘤心悸、姿势改变、劳累、焦虑、创伤、疼痛、摄入含有酪胺的食物或饮料（某些奶酪、啤酒和葡萄酒）、使用某些药物（组胺、胰高血糖素、酪胺、吩噻嗪、甲氧氯普胺、促肾上腺皮质激素）、插管、麻醉、化疗、内镜检查、导管插入术、排尿或膀胱扩张（伴膀胱肿瘤）诱发。较少见的临床表现包括不明原因（高代谢状态）发热和便秘12.由于继发于 1-肾上腺素受体介导的血管收缩的持续性高血压，去甲肾上腺素能表型患者可出现高血压性脑病，有时可导致缺血发作/卒中、肠缺血导致肠坏死，随后出现脓毒症、肾功能衰竭、肌肉坏死和肌红蛋白尿13,14.相反，肾上腺素能表型患者可能表现为低血压，导致心动过速，甚至由于肾上腺素的血管舒张作用，通过突出的β2-肾上腺素受体过度刺激介导15,16.多巴胺能表型患者可能有一些非常非特异性的表现，如本节所述，例如恶心和呕吐（可能是由于大脑中的一些D2受体刺激），腹泻（刺激肠道中的D1受体）和低血压（由于多巴胺的血管扩张作用）17.除迄今为止描述的临床体征和症状外，在高达54%的病例中，恶性PPGL患者可因大原发性肿瘤或转移性病变而出现肿瘤相关疼痛，最常见的是骨转移18. PPGL患者的高度可变的症状可能反映了分泌的儿茶酚胺的性质和类型的变化，以及神经肽的共同分泌：血管活性肠肽，促肾上腺皮质激素，神经肽Y，心房利钠因子，生长激素释放因子;生长抑素、甲状旁腺激素相关肽、降钙素和肾上腺素。典型的例子是 PPGL 伴有皮质激素或促肾上腺皮质激素释放因子的异位分泌，导致库欣综合征的表现19,20.PPGL还被描述为分泌过量的血管活性肠肽，这导致水样腹泻和低钾血症的表现。21. 如上所述，忽视这些肿瘤的分泌状态会使患者易患上因儿茶酚胺过量而可能危及生命的严重心血管并发症，包括严重高血压、急性心肌梗死、心律失常、肺水肿、无菌性心肌病引起的心力衰竭和休克。22. PPGL的诊断：诊断基于通过生化检查记录儿茶酚胺过量和通过成像定位肿瘤。两者都同样重要，尽管内分泌学规则也适用于PPGL的诊断算法，将生化诊断作为初始步骤，然后是局部研究。此外，生化分析有助于我们了解肿瘤的生化表型，以便相应地定制进一步的遗传和成像研究。 生化检测：缺少PPGL可能会产生有害的结果。因此，生化评估应包括高度敏感的检查，以安全地排除PPGL。PPGL可以分泌儿茶酚胺（肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺）的所有，无或任意组合，这取决于它们的生化表型。由于PPGL分泌儿茶酚胺是间歇性的;在约 30% 的病例中，血浆或尿肾上腺素和去甲肾上腺素的单一估计最有可能错过生化诊断。相反，儿茶酚胺的代谢物（肾上腺素代谢为变肾上腺素，去甲肾上腺素代谢为去甲肾上腺素）不断释放到循环中23.这种肿瘤内过程独立于儿茶酚胺释放而发生，儿茶酚胺可以间歇性或低速率发生。根据这些概念，许多独立研究已经证实，尿液或血浆中分馏化去氧肾上腺素（即分别测量的去甲肾上腺素和去甲肾上腺素）的测量具有优于母体儿茶酚胺的诊断敏感性。24.基于上述考虑，目前的美国内分泌学会指南建议将血浆游离的变肾上腺素或尿液分次变肾上腺素作为初始筛查试验25.除了多巴胺和血浆3-甲氧基酪胺（3-MT作为多巴胺代谢物）外，这些结果还可用于准确建立肿瘤的生化表型。26,27.如果在仰卧位收集血液测量值，特别是在一夜禁食后，以及在取样前在安静的房间中卧位至少20至30分钟之后，可以实现检测这些肿瘤的高诊断灵敏度。28.分馏尿变肾上腺素可用作替代选择，特别是在仰卧位取样不可行的中心，测量尿肌酐以验证收集。在检测前，应将咖啡因、吸烟和饮酒以及剧烈的体力活动保留约 24 小时，以避免假阳性结果。某些药物，如三环类抗抑郁药，单胺氧化酶抑制剂可导致儿茶酚胺和变肾上腺素水平的假性升高11.表1列出了可能干扰测试的药物的详细列表。人们应该考虑停用这些可能导致假阳性检测结果的药物（只有在患者的临床状况允许的情况下）。在年龄调整参考的上限以上，变肾上腺素水平增加 3-4 倍很少是假阳性结果，除非患者正在服用抗抑郁药。参考范围内的变肾上腺素水平通常排除肿瘤，而如果适当建立参考区间并且测量方法准确和精确，则模糊的结果（比上限高出<3-4倍）需要额外的测试29,30.在小于1cm的肿瘤，分泌多巴胺的头颈部肿瘤（建议测量3-MT）或非功能性肿瘤中可以观察到假阴性变肾上腺素5.此外，重要的是要注意，尿液多巴胺水平永远不应该用于诊断工作，因为哺乳动物尿液中存在的大多数多巴胺都是在肾细胞中形成的，这使得该测试在评估PPGL时是不可接受的。27. 表1：干扰分馏血浆或尿变肾上腺素检测的药物
改编自Hannah-Schmouni等人（11），经许可。 由于潜在的基因突变导致生物合成酶的可变表达（由于祖细胞的突变依赖性分化），因此这些肿瘤产生的儿茶酚胺的类型和数量存在深刻差异。31.此外，调节性和组成性分泌途径，也是基因型依赖性的，有助于肿瘤显示的儿茶酚胺含量的变化。31.因此，对遗传背景的更多了解将使医生能够在诊断方法（以及治疗方案）方面取得进一步进展。使用个体患者的临床表现进行基因检测被认为具有成本效益，及时和有价值，可以早期有效地治疗患者，特别是对于遗传性PPGL。为了更好地理解基于临床表现的生化分析的定制，我们在本节中简要描述了生化表型相关性。如上文第1节所述，PPGL大致可分为三种生化表型 - 去甲肾上腺素能，肾上腺素能和多巴胺能。如果肿瘤不产生任何激素（通常见于副交感神经PPGL），则可以将其分类为非秘书型。 去甲肾上腺素能表型：该表型由主要产生去甲肾上腺素的PPGL组成，因此其特征是去甲肾上腺素和去甲肾上腺素水平升高。32.1类（假性低氧相关肿瘤）的PPGL属于这种生化表型。典型的去甲肾上腺素能表型提示肿瘤抑制因子 von Hippel-Lindau （VHL） 在 VHL 综合征、琥珀酸脱氢酶 （SDH） A、B、C 或 D 型、富马酸水合酶 （FH）、苹果酸脱氢酶 2 型 （MDH2） 和内皮 pas 结构域蛋白 1（也称为缺氧诱导因子 2A 型）（EPAS1/HIF2A） 基因中发生突变。SDHAF2的基因突变也包括在该集群中，尽管关于其生化性质的证据有限（表2）。克雷布斯循环（SDHx，FH，MDH2）和缺氧信号通路（VHL，HIF2A，PHD1，PHD2）PGL相关基因突变导致HIF-2α稳定，促进嗜铬亲素/副神经节细胞肿瘤发生33.表2总结了每种基因突变患者的临床特征。去甲肾上腺素水平升高（和/或 3-甲氧基酪胺水平正常）的患者应接受上述基因突变的基因筛查，尤其是不存在其他综合征特征时。具有去甲肾上腺素能表型的PPGL的位置通常是肾上腺外的。然而，它们也可能仅限于肾上腺，特别是在VHL综合征中。它们也常表现为多灶性、复发性或转移性。 表2：PPGL的基因型-生化表型相关性
改编自Gupta等人（5），经许可。 肾上腺素能表型：主要分泌变肾上腺素的PPGL包含在该表型中。2类（激酶信号相关肿瘤）的PPGL属于这种生化表型。这些肿瘤通常分化良好，并且含有苯乙醇-N-甲基转移酶（PNMT）酶，可调节去甲肾上腺素向肾上腺素的转化。酶活性通常位于肾上腺髓质中，因此具有这种表型的肿瘤的位置通常是肾上腺的，但是，它们也可能在肾上腺外位置看到，特别是在TMEM127突变中34.主要表现为变性肾上腺素水平升高的患者通常应首先进行RET和NF1突变的基因筛查5,32.然而，大多数情况下，具有这些突变的患者通常首先根据疾病的其他综合征特征进行诊断，并且可能只需要生化和基因检测来确认怀疑。一旦排除了 NF1 和 RET 突变，可考虑对肾上腺素能 PPGL 进行 TMEM127 的基因筛查35.该类别下可以考虑的其他突变是MAX突变，其介于肾上腺素能和去甲肾上腺素能表型之间，因此，当排除其他易感基因时，在肾上腺PPGL的情况下，可以考虑对该基因进行靶向遗传筛查。36. 多巴胺能表型：主要分泌多巴胺的PPGL伴或不伴去甲肾上腺素轻度增加（去甲肾上腺素）被归类为多巴胺能表型。多巴胺能表型在头颈部PPGL（颈动脉体肿瘤）中很常见，尽管也有肾上腺肿瘤的报道37.这些肿瘤产生的多巴胺被代谢为3-MT，因此增加的3-MT水平具有重要的诊断价值，特别是在多巴胺水平正常的病例中38.多巴胺能表型通常见于转移性疾病，尤其是与 SDHB 和 SDHD 突变相关，但也有少数病例报告了 NF1、VHL 和 MEN2A 中的多巴胺能表型。转移性疾病中多巴胺能表型的常见存在可归因于分化不良的祖细胞增殖，导致多巴胺脱羧酶活性降低。 本地化研究：通常只有在临床证据和PPGL的生化证据建立后，才应开始肿瘤定位。在具有遗传易感性的患者中，PPGL 既往病史或其他 PPGL 综合征表现（其中 PPGL 的试验前概率相对较高）、不太令人信服的生化证据可能证明使用影像学检查是合理的。成像在PPGL发展具有遗传易感性的患者的筛查过程中也起着关键作用。对于携带者筛查以及生化评估，通常建议每隔几年进行一次CT或MRI，以在早期阶段检测肿瘤（如果有的话）。增加全身成像对于SDH突变携带者尤其重要，因为有时只有生化评估会遗漏这些肿瘤。39. 建议使用计算机断层扫描 （CT） 或磁共振成像 （MRI） 进行初始 PPGL 定位（发现 95% 以上的 PPGL）1,40.与 MRI 相比，CT 具有更好的空间分辨率，因此可用作首选的影像学检查方式。虽然 CT 和 MRI 在定位 PPGL 方面具有相同的敏感性，但建议使用 T2 加权 MRI 成像，特别是对于转移性 PPGL 患者、颅底和颈部 PGL 检测、手术夹患者、对 CT 造影剂过敏的患者以及应限制辐射暴露的患者（儿童、孕妇、 具有已知种系突变的患者，以及最近过度辐射暴露的患者）。 在 CT 上，肾上腺嗜铬细胞瘤通常具有异质性外观，通常伴有一些囊性区域。根据PPGL的组成，可见钙化和/或出血。在双相造影增强 CT 上，由于动脉期强度较高，嗜铬细胞瘤也可与其他肾上腺肿块区分开来，增强水平大于 10 HU（通常超过 20 HU 具有诊断意义），10 分钟结束时的冲洗率小于 50%（重要的是要注意肾上腺癌的冲洗也有限）41.然而，在高脂肪含量的情况下，肾上腺嗜铬细胞瘤也可能类似于肾上腺腺瘤。如果肾上腺 PPGL 小于 3 cm 且患者年龄小于 40 岁且无 PPGL 家族史，则在进行确定性治疗之前，无需进行进一步的影像学检查42.在 T2 加权 MRI 上，肾上腺嗜铬细胞瘤通常表现为明亮病变（与肝脏相比），但囊性或坏死性成分可能会影响这种典型外观。如果肾上腺影像学检查正常，应进行身体其他部位的影像学检查。应完成腹部影像学检查，然后进行骨盆、胸部和颈部，在转移性疾病的情况下应包括四肢（以评估骨转移）。 尽管 CT 和 MRI 在检测大多数 PPGL 方面具有几乎相同且出色的灵敏度，但这些解剖成像方法缺乏明确将肿块识别为 PPGL 所需的特异性。功能成像模式的更高特异性提供了一种克服解剖成像局限性的方法，为两种方法的结合提供了理由。在 CT 或 MRI 病变确认后，患者的生化表型、肿瘤大小、家族史、综合征表现和转移电位在确定是否需要功能性影像学检查方面起着关键作用。单个肾上腺素或肾上腺素分泌肾上腺肿瘤小于5 cm的患者很可能不会受益于额外的功能成像，因为这些肿瘤几乎总是局限于肾上腺，并且即使存在遗传成分，转移的可能性也很小43.相反，对于分泌去甲肾上腺素或去甲肾上腺素且大于 5 cm 或与遗传性肿瘤综合征相关的病变（因为这些特征决定了转移电位），功能性影像学检查是必要的。功能成像还可以确定疾病的程度，包括是否存在多种肿瘤或转移，这些信息对于适当指导后续管理和治疗非常重要44. 从历史上看，功能成像是使用123I- 或131I-元碘苄基胍（MIBG）闪烁显像。虽然123I-MIBG SPECT对检测肾上腺嗜铬细胞瘤具有高灵敏度，对于检测肾上腺外PGL（56%至75%）和转移的敏感性低得令人无法接受，特别是在存在SDHx突变的情况下45.此外，某些药物，如阿片类药物、三环类抗抑郁药和抗高血压药物（如拉贝洛尔）也会影响 MIBG 的摄取，导致扫描强度降低或假阴性。尽管如此123I-MIBG 有助于识别转移性 PPGL 患者，因为 MIBG 狂热病变表明这些患者可能受益于治疗剂量131I-MIBG.鉴于 MIBG 成像的敏感性较低，美国内分泌学会指南建议使用18F-FDG PET扫描作为转移性疾病患者功能成像的首选方式25.然而，最近的许多研究表明，转移性病变被遗漏了18F-FDG 聚酯扫描46,47.由于PPGL表达生长抑素受体（SSTR），基于SSTR（DOTA肽，特别是68加多塔（0）-酪（3）-奥曲酸盐（68Ga-DOTATATE）正在成为黄金标准的功能测试。 第一个针对神经内分泌肿瘤的功能成像，包括开发的PPGL是18氟多巴 （18F-FDOPA），一种氨基酸类似物和儿茶酚胺前体，由氨基酸转运蛋白吸收。最初，通过用卡比多巴预处理来抑制DOPA脱羧酶，现在改善了较低的敏感性，这增强了肿瘤的示踪剂摄取48.从所有PPGL中，18F-FDOPA PET对头颈部PGL患者非常敏感，有时可以识别所有其他成像技术遗漏的小肿瘤。这种技术似乎对SDH突变或生化沉默PHEO / PGL或两者的患者特别有效，并且可能作为一种筛查技术很有价值，特别是对于SDHD突变的患者。18F-氟多巴胺（18F-FDA），其类似于多巴胺，并被去甲肾上腺素转运蛋白吸收。18F-FDA PET是另一种PPGL特异性示踪剂，具有出色的诊断灵敏度和空间分辨率，并且似乎对于某些原发性和转移性PPGL的定位特别有用，但这种成像方式现在并不经常使用，因为它已被68钆多他酸盐和18F-FDOPA PET.一项前瞻性研究证明了68Ga-DOTATATE在22例患者中，其中DOATATE可以定位97.6%的转移性病变，而18F-FDG PET/CT，18F-FDOPA PET/CT，18F-FDA PET/CT和CT/MRI的检出率分别为49.2%、74.8%、77.7%和81.6%（p<0.01）。49.金等人50以及最近的杨森等人46报告称18F-FDOPA 以及68钆多他酸盐PET在头颈部SDHx相关和非遗传性PPGL的定位方面同样出色。然而，Archier等人最近的前瞻性分析51结论是68钆多他酸盐优于18F-FDOPA用于定位小头颈部PPGL，特别是由SDHD突变引起的PPGL，使其成为头颈部PPGL成像的首选方式。相反，该研究表明，小肾上腺嗜铬细胞瘤（通常见于MEN2和NF1综合征）可以更好地检测到18F-FDOPA51.这可能是继发于高生理摄取68Ga-DOTATATE在肾上腺中的比较18F-FDOPA.表3总结了目前根据遗传背景提出的用于PPGL成像的PET放射性药物52. 表3：目前提出的基于遗传背景的用于PPGL成像的PET放射性药物
改编自Taïeb等人（52），经许可。 恶性PPGL虽然大多数PPGL是良性的，但约10%的嗜铬细胞瘤和25%的PGL是恶性的。PPGL恶性行为的预测并不直接，而且往往具有挑战性。几种标志物（Ki-67指数，热休克蛋白90的表达，转录激活剂3，pS100染色，血管生成基因表达增加以及羧肽酶E的N端截断剪接亚型）53-57和评分系统（肾上腺嗜铬细胞瘤评分）58后来发现与恶性行为的相关性欠佳，表明这些技术可能不足以区分良性和恶性肿瘤，并且肯定需要包括各种遗传性和非遗传性PPGL在内的大型研究来证实一些初步发现。59.话虽如此，建立了转移性疾病的几个独立危险因素，包括SDHB突变的存在，肾上腺外位置，原发性肿瘤的大小>5厘米（SDHB相关PPGL超过3.5厘米），PPGL初始诊断年龄较年轻以及3-MT水平升高18,49,60-63. PPGL通常转移至肺，肝，骨骼和淋巴结，转移性疾病患者由于转移引起的局部疼痛，儿茶酚胺过量的后果以及治疗副作用而导致生活质量下降64.虽然骨转移被认为不那么具有侵略性，存活率更高（与非骨骼转移相比），但它们与并发症有关，不限于骨痛，脊髓压迫，骨折和高钙血症65.无论转移部位如何，恶性PPGL的5年总生存率约为60%63. PPGL的管理：PPGL的确定性治疗是手术切除肿瘤。腹腔镜手术通常是切除肾上腺和肾上腺外PPGL的首选技术，当可以遵循肿瘤学原理时66.在手术期间暴露于高水平的循环儿茶酚胺可能导致高血压危象和心律失常，即使患者术前血压正常且无症状，也可能发生这种情况。因此，所有PPGL患者都应接受适当的术前医疗管理，以阻断释放的儿茶酚胺的作用25.因此，至关重要的是，患者手术准备需要足够的术前药物治疗，以尽量减少手术和术后并发症。此规则的例外情况包括内分泌紧急情况，如导致严重低血压的坏死PPGL，其他外科急症67或分泌大量多巴胺或肾上腺素的肿瘤。 术前医疗管理（阻断）：如上所述，一旦诊断为PPGL，患者应接受抗高血压药物治疗，优先使用a-，然后进行b-肾上腺素受体阻滞1.表4总结了可用药物清单和建议剂量。第一选择应该是α肾上腺素受体阻滞剂。b-肾上腺素受体阻滞剂可用于术前控制心律失常、心动过速或心绞痛。然而，在通过 a-肾上腺素受体进行无拮抗儿茶酚胺诱导的血管收缩的患者中，b-肾上腺素能介导的血管舒张丢失可导致血压危险性升高，有时是高血压危象。因此，b-肾上腺素受体阻滞剂通常不应在没有首先阻断α肾上腺素能介导的血管收缩的情况下使用。拉贝洛尔（b 比 a：b 为 1：5 的拮抗活性更有效）不应用作初始治疗，因为它对 b-肾上腺素受体具有高亲和力，因此可导致矛盾的高血压。苯氧苄胺是一种长效α肾上腺素受体阻滞剂，通常是血压升高患者的首选药物。当苯氧苄胺不可用或不可用时，或者当患者的高血压严重程度不足以保证使用长效α肾上腺素受体阻滞剂时，使用哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪等短效α肾上腺素受体阻滞剂68.由于这些药物很有可能导致直立性低血压，因此应在夜间开始68.应调整剂量以达到正常张力或轻度可耐受的低血压。还应建议患者保持足够的水和盐摄入量，以维持足够的血管内容量。如果通过足够的α和β肾上腺素受体阻滞剂无法达到目标血压控制，则可以添加钙通道阻滞剂 （CCBs）。CCBs 也可用作正常张力/轻度高血压患者和/或因低血压而不能耐受α阻滞剂的患者（通常见于主要分泌多巴胺的 PPGL 患者）的初始首选药物。血压正常的非分泌性头颈部肿瘤患者不得进行术前阻滞治疗69. 表4：用于症状管理和PPGL术前阻滞的药物
改编自Martucci等人（42），经许可。 在尽管进行了优化剂量的α和β肾上腺素受体阻断后仍未达到充分血压控制的患者中，可以添加甲酪氨酸（酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂）以防止儿茶酚胺合成。Metyrosine通过减少儿茶酚胺合成起作用，其主要副作用包括抑郁，焦虑和嗜睡，因为它对中枢神经系统的影响（因为它可以引起血脑屏障）69. 在一些患者中，血压可以达到非常高的值，当这种情况危及生命或损害重要器官功能时，这种情况被称为高血压危象。高血压危象是肿瘤中儿茶酚胺快速而显着释放的结果。患者可能以不同的方式经历高血压危象。有些人报告严重头痛或出汗，而另一些人则有视力障碍，心悸，脑病，急性心肌梗塞，充血性心力衰竭或脑血管意外。因此，立即开始适当的降压治疗至关重要。PPGL引起的高血压危象的治疗应以酚妥拉明给药为基础。通常以 1 mg/min 的速度静脉推注 2.5 mg 至 5 mg。如有必要，酚妥拉明的短中场休息时间允许每5分钟重复一次该剂量，直到高血压得到充分控制。酚妥拉明也可以作为连续输注（100 mg 酚妥拉明在 500 mL 水中 5% 葡萄糖中）给药，在连续血压监测期间，输注速率根据患者的血压进行调整。或者，可以通过以每分钟0.5至10.0μg/ kg的速度连续输注硝普钠（类似于酚妥拉明的制剂）来实现血压控制（如果10分钟后未见结果，则停止）69. 某些药物在PPGL患者中应避免使用。某些药物由于其作用机制而更明显，例如多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺。最近，肽和皮质类固醇激素，包括促肾上腺皮质激素、胰高血糖素和糖皮质激素（静脉注射）已被证明在该患者中有不良反应。PPGL患者禁忌的其他类别的药物是三环类抗抑郁药，抗抑郁药是5-羟色胺或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如Cymbalta和Effexor。从储存中置换儿茶酚胺可产生毁灭性的后遗症。许多用于肥胖管理的药物属于这一类，如芬特明（Adipex，Fastin和Zantryl），苯二美嗪（Bontril，Adipost，Plegine），西布曲明（Meridia），甲基苯丙胺（Desoxyn）和苯乙胺（Fenphedra）。其他非处方药，如含有麻黄碱、伪麻黄碱或苯丙醇胺的鼻腔减充血剂也会导致药物干扰。 1.1 手术：如前所述，手术切除是首选的治疗方法。如果由经验丰富的外科团队（包括熟练的麻醉师）进行，以监测术中高血压危象，手术死亡的风险极低69.在可行的情况下，腹腔镜手术是首选技术，其结果与开放手术相似。手术也可以用作复发性或局限性转移性肿瘤的治愈性治疗;它也可以用作广泛转移性疾病患者的减瘤技术，以减少肿瘤大小的症状和即将发生的并发症。然而，减瘤术对转移性疾病患者的长期益处可能有限70. 术后管理：虽然少数患者在术后立即患有低血压，但大多数患者需要治疗，最好通过输液来补救。肿瘤切除后立即的低血糖是另一个问题，最好通过在肿瘤切除后立即开始输注5%葡萄糖并在此后持续数小时来预防。术后低血糖是短暂的，而低血压和直立性低血压可能在手术后持续长达一天或更长时间，需要采取坐姿或直立姿势进行护理。42. PPGL术后患者的长期预后良好，尽管近50%的患者在手术后可能仍保持高血压。手术后约14-28天后应重复进行生化检查，以检查残留疾病。重要的是，正常的术后生化检查结果并不能排除残留的显微疾病，因此不应误告知患者他们已经治愈，并且不需要进一步的随访。在长期随访中，约17%的肿瘤复发，其中约一半表现出恶性肿瘤的迹象。虽然随访对于确定为致病基因突变的患者尤其重要，但目前尚无基于切除肿瘤病理检查的方法可排除恶性肿瘤或复发的可能性。因此，建议对所有PPGL病例进行长期定期随访5,42. 射频消融（Rfa），外照射和放射治疗：RFA、外部放射和放射治疗131I-MIBG 治疗可用于手术可能不可行的转移性疾病患者。RFA已成功用于肝脏和骨转移瘤71,72.外照射是头颈部副神经节瘤无法手术患者的常见治疗方式73.使用伽玛刀或网络刀进行放射治疗已经开始取代传统的外照射治疗球状珠大球肿瘤，因为它们对辐射的靶向更精确，剂量能力更高74.对于 MIBG 摄取阳性的患者，可采用131I MIBG可以是一种有价值的治疗方式。重要的是要注意，患者应停用可阻断肿瘤摄取 MIBG 的药物（拉贝洛尔、三环类抗抑郁药和某些钙拮抗剂）。在一些患者中，靶向生长抑素受体（DOTA肽（DOTA肽，DOTATOC和DOTANOC）的放射治疗，用镥（177Lu），钇（90Y），铟（111In）已成功使用，目前是转移性无法手术的PPGL的新兴治疗方式75-78. 化疗和分子靶向治疗：使用环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪 （CVD） 的传统化疗法在进行性和广泛转移性 PPGL 中应用最为广泛79,80.CVD化疗通常耐受性良好，对于发生毒性的患者中，可以尝试增加剂量之间的时间。使用化疗的临床医生应注意肿瘤细胞被破坏（通常在最初 24 小时内）时因儿茶酚胺释放过多而引起的潜在致命并发症，应密切监测患者，尤其是在重症监护病房，尤其是患有广泛性疾病和高基线儿茶酚胺水平的患者。使用其他化疗药物如替莫唑胺的经验;链脲佐菌素与其他药物;异环磷酰胺;环磷酰胺和甲氨蝶呤;顺铂和 5-氟尿嘧啶仅限于病例报告81,82.分子靶向治疗，如舒尼替尼（酪氨酸激酶抑制剂）和依维莫司（mTOR抑制剂）已被尝试，结果好坏参半83-85.随着我们在了解PPGL的病理生理学方面逐渐取得进展，可以探索新的靶向治疗方式（例如，HIF通路和mTOR通路拮抗剂）33,86. 重点：
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