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NCCN神经内分泌肿瘤和肾上腺肿瘤
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 NCCN2019v1 陈康：编译
流程1-PPGL评估 
a. 参见神经内分泌肿瘤的诊断和报告的病理学原理（NE-A）。c. 复查同时使用的药物，以防可能干扰血浆肾上腺素评估。高出正常值上限3倍的高度可诊断。d. 对于宫颈副神经节瘤，应考虑测量血清和/或24小时尿液中分级的儿茶酚胺（对于多巴胺）。f. 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中遗传病的发生率很高。某些遗传变异可能需要更频繁的随访。（请参见讨论）g. 68Ga-dotatate PET / CT或PET / MRI比使用SPECT / CT的生长抑素受体闪烁显像技术更能确定生长抑素受体的状态。颅底至大腿中段的PET / CT或PET / MRI可能时应进行静脉造影的CT检查。施用生长抑素类似物后的最佳扫描时机数据有限。流程2-初始治疗
i. α1选择性受体阻滞剂包括特拉唑嗪，多沙唑嗪和哌唑嗪，非选择性受体阻滞剂包括酚苄明。建议在手术治疗之前进行7-14天的治疗。可以在术中使用非选择性α阻滞剂酚妥拉明（IV）。
j. Alpha阻滞是所有激素分泌型嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的一线治疗。α受体阻滞后，如果需要额外的血压（bp）支持，则可以使用二氢吡啶钙通道阻滞剂，除非患者不能耐受alpha阻滞药，否则不建议将其作为单药治疗。除了α阻滞剂外，还可以使用甲基酪氨酸（Methyltyrosine）来稳定bp。α阻滞中如心动过速可以添加Beta阻滞剂。可以使用B1选择性阻滞剂或非选择性β阻滞剂。不建议联合使用beta / alpha阻滞。k. HSA iobenguane I 131(HSA-MIBG I131)是FDA批准的选择。l. 参见带有177Lu-dotatatePRRT原理（NE-E）。n. 对于症状控制，奥曲肽150–250 mcg SC TID，或奥曲肽LAR 20–30 mg IM或兰瑞肽90–120 mg SC 每4周一次。可以根据需要进一步增加剂量和频率以控制症状。LAR注射后10-14 d可能无法达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以加到奥曲肽LAR治疗中，以快速缓解症状或治疗重大症状（breakthrough symptoms）。有关与177Lu-dotatate一起使用短效和/或长效奥曲肽的详细信息，请参阅NE-E。流程3-监测
f. 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中遗传病的发生率很高。某些遗传变异可能需要更频繁和更长的随访时间。（请参见讨论）g. 68Ga-dotatate PET / CT或PET / MRI比使用SPECT / CT的生长抑素受体闪烁显像技术更能确定生长抑素受体的状态。颅底至大腿中段的PET / CT或PET / MRI 可能时应进行静脉造影的CT检查。 使用生长抑素类似物后的最佳扫描时机数据有限。p. 如出现症状应较早；如果病情稳定且没有新症状，则延长间隔。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤基本信息： 在80%至90%的病例中，嗜铬细胞瘤属于肾上腺髓质嗜铬细胞肿瘤。 异位/肾上腺外嗜铬细胞瘤源自主动脉旁的交感神经节，被称为副神经节瘤。 有0.05%至0.1%的高血压患者发生嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，美国的综合发病率估计在500 例至1600 例之间。 大约10%-15%的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤为恶性，但也有报道高达40%。 嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺及其代谢物去甲肾上腺素和异丙肾上腺素，导致高血压、心律失常，和/或高血糖。 大约40%的副神经节瘤也分泌儿茶酚胺。 头颈部副神经节瘤仅有约5%分泌儿茶酚胺，更常见的分泌是多巴胺。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤-临床重点信息： 嗜铬细胞瘤的发病高峰在30 岁至50 岁之间，但一般在更年轻的年龄发病，且易于在有家族性疾病的患者中呈双侧发生。 副神经节瘤比肾上腺髓质内的嗜铬细胞瘤的恶性可能更高（大约为40% vs 10%）。 与家族性综合征相关的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤比散发性肿瘤更具侵袭性和转移性。事实上，一项研究显示，87.5%的在20 岁之前患有此类肿瘤的患者若疾病转移的话存在一个或多个受检基因的种系突变。对于无转移的患者，这类突变的发现率仍然较高，达64.7%。 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者的OS可能是异质性的，对738例患者的7项研究进行系统回顾和荟萃分析，报告5年生存率为63%。 预测谁将继续发生转移是困难的，但是一些研究报告说，几乎一半的患者在诊断后一年内没有进展。 在一项涉及嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者5.5年的回顾性研究中，报告了在最初诊断和转移之间的中位延迟时间为5.5年，范围为0.3-53.4年，并且许多此类患者转移疾病治疗后长期存活。因此，儿童、青春期或青年时发病的患者需要仔细的终生监测（参见下文的“嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的监测”章节）。
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的评估
有嗜铬细胞瘤可能的患者的血清学评估： 应接受24 小时尿分馏甲氧基肾上腺素类或血浆游离甲氧基肾上腺素类评估； 嗜铬粒蛋白A的测定评估； 甲氧基肾上腺素或甲氧基去甲肾上腺素水平升高提示嗜铬细胞瘤或副神经节瘤，肾上腺嗜铬细胞瘤更常见分泌甲氧基肾上腺素，而副神经节瘤主要分泌甲氧基去甲肾上腺素，但少数例外。 对于接受血浆甲氧基肾上腺素检测评估的患者，检查前应审核同步用药情况，包括对乙酰氨基酚、某些α/β肾上腺能受体抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂，以及单胺氧化酶抑制剂。 甲氧基肾上腺素水平升高超过正常值上限3倍才有诊断意义。 尿或血浆儿茶酚胺检测不再作为评估嗜铬细胞瘤的常规推荐：15%至20%的嗜铬细胞瘤患者的尿儿茶酚胺水平正常，原因是某些肿瘤间歇性分泌儿茶酚胺，某些肿瘤则轻微分泌。 测定血清和/或24 小时尿分馏儿茶酚胺中的多巴胺水平可考虑用于颈部副神经节瘤。
有嗜铬细胞瘤可能的患者的影像评估：
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的 遗传咨询/检测
尽管许多嗜铬细胞瘤被认为是散发性，但不断增加的证据表明一些嗜铬细胞瘤事实上与先天遗传性综合征有关。嗜铬细胞瘤可发生于MEN2A、MEN2B和其它家族性疾病，例如神经纤维瘤病、Von Hipple-Lindau 综合征、Osler-Weber-Rendu 综合征，以及红细胞增多症-副神经节瘤-生长抑素瘤综合征的患者中。除了这些综合征的相关种系突变（如，RET、NF1、VHL、SMAD4、ENG、ALK1、EPAS1）之外，有证据显示SDHB、SDHA、SDHAF2、SDHD、SDHC、TMEM127、MAX、FH、HIF2A 和MDH2 种系突变也与嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的发病率增高有关。SDHB基因突变与40-60%的转移性疾病风险相关。年龄小于45 岁的患者或病变呈多灶性、双侧发生或复发的患者更易于携带可遗传的突变，但许多存在遗传综合征的个体表现为孤立性病变且无家族史。由于相当部分的嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者存在遗传性突变，故建议获得了此类诊断的患者和有此类肿瘤家族史的患者接受遗传咨询，必要时接受遗传检测。内分泌学会已经发布了涵盖遗传检测决策算法在内的指南。 有嗜铬细胞瘤和副神经节瘤相关的已知种系突变的个体应接受终生的生化和临床监测，从6-8岁左右开始，监测的类型和时机应基于何种受累基因做出，并考虑已知的基因型-表型关系。为了限制放射线暴露，MRI 是首选的应用于这类个体肿瘤探查的影像学检查模式。
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的 初始治疗和监测
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的初始治疗 手术切除是主要方法： 围手术期容量血压管理： 手术或应激可诱发大量儿茶酚胺的突然释放，导致非常显著，有时致命的高血压。因此，嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者应在术前接受α-肾上腺素能受体阻滞剂的治疗，同时积极扩容，并坚持高盐饮食7 至14 天或直至血压稳定。 选择性α1-受体阻滞剂包括特拉唑嗪（Terazosin）、多沙唑嗪（Doxazosin）和哌唑嗪（Prazosin）；而非选择性受体阻滞剂包括酚苄明（Phenoxybenzamine）。 如果在α受体阻滞剂治疗后还需要进行血压控制，二氢吡啶类钙通道阻滞剂可予考虑。 除非患者无法耐受α受体阻滞剂，钙通道阻滞剂不推荐单药使用。 甲基酪氨酸（Methyltyrosine）可与α受体阻滞剂一同使用来控制血压。 β受体阻滞剂（选择性β1-受体阻滞剂或非选择性β受体阻滞剂）也可辅助α受体阻滞剂一道用于心动过速的控制。 通常，α受体阻滞剂和β受体阻滞剂应独立使用，不建议将两者联合使用。 非选择性α受体阻滞剂酚妥拉明（静脉输注，IV）可术中使用来提供额外的血压控制。
治疗方法选择： 局部可切除 局部无法切除肿瘤 可考虑行放疗，如果可能，加用减瘤手术。 或者，如果肿瘤在MIBG 扫描中呈阳性，推荐使用高特异性活性（HSA）I-131-MIBG 或其他I-131-MIBG治疗。 如果肿瘤在成像时生长抑素受体呈阳性，可以考虑PRRT 177Lu-dotatate。 专家组建议尽力确保这些患者未达到最大累积放射剂量。此外，对于无法切除的分泌性肿瘤，药物治疗应继续。
存在远处转移：
如为无症状者推荐观察， 对于分泌性肿瘤，应继续药物治疗。 对于分泌性肿瘤减瘤手术如可行则推荐。 用于治疗无法切除的、转移性病变的其他选择包括： 2）全身化疗（例如，环磷酰胺/长春新碱/达卡巴嗪[CVD]或替莫唑胺）；3）HSA I-131-iobenguane或其他HSA I-131-MIBG 治疗（定量证实肿瘤摄取MIBG 后）；4）如生长抑素受体影像呈阳性，考虑PRRT 177Lu-dotatate；或
一项回顾性分析了52例接受各种全身化疗方案治疗的转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的评估，结果显示，对化疗有反应（症状减轻，使用降压药或肿瘤大小减少）的患者中位生存期为6.4年，无反应者平均生存期为3.7年。大约33％的患者表现出肿瘤反应。 一项综述分析了48 名嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者在4 个中心接受I-131-MIBG 治疗的情况，结果显示，尽管部分缓解的情况罕见，但治疗后疾病稳定率达到了83.1%。对17 项研究（纳入了总计243 名恶性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者）所进行的一项荟萃分析发现，I-131-MIBG 治疗后的疾病稳定率达52%（95% CI，0.41-0.62）。部分缓解率和完全缓解率分别为27%和3%。 最近公布了一项2期、开放标签、多中心研究的结果，该研究调查了HSA-iobenguane-131I治疗恶性、复发和/或无法切除的嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的临床表现。主要终点是降压药至少减少一半， 25％接受至少一次治疗剂量的患者（n = 68）和32％接受2次治疗剂量的患者（n = 50）满足了这一要求。客观肿瘤反应被评估为次要终点。总体上，有23％的患者有部分反应，在接受2次治疗剂量的15/50患者中，部分反应上升到30％，而68％的患者病情稳定。中位OS为37个月。接受任何剂量的HSA-iobenguane-131I的患者中，最常见的副作用是恶心、骨髓抑制和疲劳。2018年，HSA-iobenguane-131I成为FDA批准的MIBG扫描阳性、患有不可切除局部晚期或转移性嗜铬细胞瘤或神经节瘤、并需要全身性抗癌治疗的患者选择。
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的监测 嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的监测时间间隔与其它神经内分泌肿瘤的情况相似。 完全切除后，3 至12 个月时应行病史问诊和体格检查（H&P）并测定血压和肿瘤标志物，之后头三年每6 个月复查一次，其后每年复查一次，最多达10 年。 此外，可考虑行胸部平扫或增强CT 扫描、腹部/盆腔增强CT 或MRI 扫描，或是FDG-PET/CT 扫描。这些监测手段和方式的时机可以更早些，如果有症状提示的话。 另外，遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤个体可能需要更加频繁的随访。
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