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期刊来源：中华泌尿外科杂志, 2018,39(5) : 325-328 作者：李汉忠 邓建华 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤( pheochromocytoma and paraganglioma,PHEO /PGL) 来源于交感和副交感神经链神经嵴的细胞:包括来自肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤和来自肾上腺外的副神经节瘤[1]｡嗜铬细胞瘤和大多数胸腔-腹盆腔的副神经节瘤为交感神经来源,产生 1 种或多种代谢为甲氧基肾上腺素( metanephrine, MN) 或3-甲氧基酪胺 ( 3-methoxy tyramine,3MT)的儿茶酚胺[1-2];头部和颈部的肿瘤为副交感神经来源,通常不产生儿茶酚胺｡ PHEO/PGL 主要引起患者严重高血压等一系列临床症候群,并造成心､脑､肾等严重的并发症｡ PHEO/PGL 占高血压患者的 0. 2% ~ 0. 6% ,年发病率约为 0. 8 /100 000人年[2]｡嗜铬细胞瘤和副神经节瘤在肿瘤相关的影响､恶性肿瘤的风险和基因检测方面都有所不同｡遗传基因筛查可识别约 40% 的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤[3]｡良性肿瘤经手术完整切除即可治愈,恶性肿瘤的治疗非常棘手,对放化疗均不敏感,患者预后差别大｡在嗜铬细胞瘤诊治中还存在很多不足和难点,主要包括:①嗜铬细胞瘤在各地诊治水平差异大｡由于对该病认识不足,缺乏相关内分泌激素及核素检查手段,嗜铬细胞瘤在很多医疗机构不能被诊断和治疗,误诊误治率高｡ ②嗜铬细胞瘤手术风险高､难度大,正确的围手术期处理及手术方式至关重要,但部分医院对此经验不足,在未进行术前α受体阻滞剂药物准备或脏器功能未改善的情况下仓促手术从而导致手术风险明显增加,严重时危及患者生命｡因此,亟需大力提高基层医院的嗜铬细胞瘤诊治水平,完善和推广嗜铬细胞瘤的诊疗规范｡ ③恶性嗜铬细胞瘤的治疗是嗜铬细胞瘤诊治中的难点｡恶性肿瘤的异质性高,肿瘤进展和对治疗的反应个体差异大,131 I-间碘苄胍( meto-Iodobenzyl-guanidine,MIBG)和化疗是目前常用的治疗手段,但有效率仅为 50% ~ 70% ｡因此,研究和规范恶性嗜铬细胞瘤的诊疗,对改善患者的生活质量及延长生存期具有重要意义｡目前在复杂嗜铬细胞瘤的诊治过程中,以下一些关键问题需要我们重视｡ 一､注重对多样､易变､隐匿和突发性临床表现的甄别和判断,避免误诊 嗜铬细胞瘤患者常有“ 6H ”表现:高血压( Hypertension )､头痛 ( Headache )､心悸 ( Heart palpitations )､多汗( Hyperhidrosis)､高代谢状态(Hypermetabolism)､高血糖( Hyperglycemia)｡高血压可以表现为持续性高血压､间断发作性高血压､持续性高血压间断加重,发作期可有严重的血压升高,收缩压甚至在 200 mmHg(1mmHg = 0. 133 kPa) 以上,而且会伴有压榨样头痛､冷汗､心悸､呼吸困难､乏力､面色苍白等症状[1],体型多消瘦,或并发糖尿病｡ PHEO /PGL 临床表现有多样性､易变性和突发性等特点,可累及心血管系统､内分泌系统､神经系统､消化系统以及泌尿系统等,患者可能因一些疾病如高血压病､冠状动脉粥样硬化性心脏病､心肌炎､糖尿病､消化性溃疡和一些症状如心悸､头痛､眩晕､视物模糊､腹痛､消瘦厌食以及精神症状等首诊,被予以降血压､放置心脏支架､降糖､抑酸及抗溃疡对症治疗数月甚至数年｡
二､体细胞突变､胚系突变和散发肿瘤的遗传基因筛查 既往嗜铬细胞瘤有“10% 肿瘤”之称,有单中心资料显示,发生在双侧肾上腺占 7% ,发生在肾上腺外占 29% ,恶性嗜铬细胞瘤占 13% ,儿童嗜铬细胞瘤占 3% ,家族遗传性占 8% ,功能静止性占 5% ,多发嗜铬细胞瘤占 6% ,复发占 7% ,偶发占 4% ｡ 嗜铬细胞瘤累及器官多, 有多个遗传综合征以及VHL､ RET､ NF-1､ SDHB､ SDHD､ SDHC､ SDHAF2､TMEM27､HRAS､MAX､EPAS1､PHD1､PHD2､IDH1､MDH2 和 KIF1Bβ､FH 等基因与之相关[2,6]｡某些综合征疾病如 von Hippel-Lindau 病(VHL)､多发性内分泌瘤 2 型(MEN2)､神经纤维瘤病 1(NF1)或遗传性副神经节瘤的患者可出现与嗜铬细胞瘤不相关的肿瘤,包括肾癌､甲状腺髓样癌或其他癌症｡相比于散发性肿瘤,遗传性儿茶酚胺分泌瘤患者通常更年轻,其出现概率在有家族遗传史､大体积肿瘤､多发性或副神经节瘤的患者中更高[2];SDHB 基因突变携带者在诊断或随访期间具有恶性嗜铬细胞瘤的高风险[7];基因筛查可对临床工作尤其是早期诊断有所帮助｡目前需要探讨的基础研究问题依然很多,需要建立嗜铬细胞瘤的临床资料数据库,以及患者的血和组织标本库,为嗜铬细胞瘤进一步的临床和基础研究奠定良好的基础｡要利用有关 VEGF､HIF､mTOR 等信号通路改变的研究结果[8],将靶向药物治疗应用于临床实践;还需要对嗜铬细胞瘤的发病机制进行广泛且深入的基础研究,除建立人嗜铬细胞瘤细胞的原代培养外,应该从遗传学､表观遗传学､信号通路及靶向药物等方面进行系统研究｡ 三､术前α受体阻滞剂的合理使用,改善心脏储备功能 嗜铬细胞瘤产生的高儿茶酚胺血症对患者的影响包括以下几个方面:首先是对血压的影响最大,严重心脑血管意外事件并不鲜见;其次是儿茶酚胺心肌病对心脏功能和结构的损害;第三是巨大肿瘤的占位效应对周围器官造成挤压;少数 PHEO /PGL 有恶性侵袭转移的可能｡患者阵发性高血压的发生率为 25% ~ 40% ;持续性高血压的发生率约为 50% ,其中50%有阵发性加重;合并体位性低血压者约占70% [2];少数患者血压正常｡手术切除肿瘤是最有效的治疗方法之一,但风险大｡近年来,随着外科微创技术和麻醉技术的不断改进,手术死亡率已降至1% ~ 5% [9]｡术前行手指甲襞微循环检测､充分的术前药物准备和妥善的围手术期处理是降低手术风险､使手术获得成功的关键｡通过服用α受体阻滞剂可改善患者以下情况:①症状方面,头痛､多汗､心悸､震颤､恶心､呕吐､腹痛和胸痛､体重下降､呼吸困难､怕热､便秘､肢体感觉异常､抽搐等好转;②体征方面,高血压(持续性和/或发作性)､体位性低血压､心动过速或过缓､排尿后晕厥､面色苍白､发热等改善;③并发症方面,左心室功能不全､肺水肿､循环性休克､脑血管意外､麻痹性肠梗阻等风险降低｡未行术前全身状态调整和并发疾病治疗的复杂嗜铬细胞瘤患者的围手术期死亡率可高达 45% ,有些肿瘤看似不分泌激素处于“静止状态”,但在麻醉和其他器官手术等应激状态下可诱发高血压危象或休克状态,应引起足够重视｡α受体阻滞剂可使血压下降､血管床扩张､血容量逐渐增加,常用的药物为酚苄明,从 30 mg/d 口服开始,根据血压逐渐加量,至60 ~ 120 mg/d 方能奏效｡一般服药 2 ~ 4 周,患者血压控制正常,血容量恢复,体重增加,肢端皮肤温暖,微循环改善,高代谢症候群及糖代谢异常得到改善后,可考虑手术｡高浓度儿茶酚胺对心肌损害造成的儿茶酚胺心肌病在使用α受体阻滞剂及保护心脏治疗后通常可以缓解,心律失常､心力衰竭并肺水肿､心肌梗死及广泛或局灶性室壁运动异常可能得到改善[10]｡此类患者术前应准备 3 ~ 6 个月,待心肌损害恢复至较好状态后,再接受手术治疗｡儿茶酚胺分泌水平很高的嗜铬细胞瘤在儿茶酚胺心肌病发病时､介入治疗过程中､手术麻醉诱导中､术后容量不足致循环不稳等情况下,发生危及生命的病例屡见不鲜,需要慎重对待[10-11]｡除药物准备外,术前需要建立多学科讨论机制,包括泌尿外科､内分泌科､基本外科､麻醉科､ICU､放射科､病理科等在内的多学科协作团队,通过缜密的术前讨论,反复推演复杂嗜铬细胞瘤术中术后可能出现的各种情况,才能够成功处理和救治疑难､高危的嗜铬细胞瘤患者｡ 四､充分利用先进的技术,结合扎实的开放手术技巧 目前对于体积不大､周围粘连不重的嗜铬细胞瘤患者,国内已成熟开展腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术,3D 腹腔镜手术和机器人辅助腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术也在逐步开展[9]｡一些新技术如图像重建技术､3D 模型打印和机器人腹腔镜技术的应用,减少了肿瘤挤压､避免了大血管和重要脏器的副损伤,大大提高了手术的成功率,需要推广使用｡当然在大力倡导微创手术的时代,也要有扎实的开放手术功底,一些巨大肿瘤与下腔静脉､腹主动脉､胰腺､十二指肠等相互嵌入,需要开放手术,或腹腔镜手术中转开放手术,这都需要娴熟的基本功来完成这样高风险的手术｡复杂疑难病例涉及儿茶酚胺心肌病的识别和心脏功能改善､血压管理､血糖调控､电解质紊乱调整､麻醉配合､血管活性药物使用等诸多方面,在围手术期的管理上,需要百密而无一疏｡ 妊娠期嗜铬细胞瘤较为特殊,母亲和胎儿病死率均较高,已发表的文献大多为病例报告,其最佳治疗方案尚在探索之中｡应当以α受体阻滞剂开始内科治疗,如有必要,之后再给予β肾上腺素受体阻滞剂,一般认为酚苄明对胎儿是安全的[12]｡对手术干预的时机存在更多争议,一些研究者推荐,如胎儿尚不能在子宫外存活( <>孕周)则行终止妊娠及手术治疗,胎龄更大则行药物治疗,可在胎儿近足月时同时行剖宫产和肿瘤切除术[13]｡应避免自然临产和分娩,因为剖宫产比阴道分娩的产妇死亡风险更低[14-15]｡ 五､加强术后随访 PHEO/PGL 是罕见的神经内分泌肿瘤,首选治疗是手术切除｡在原发性肿瘤完全切除后,PHEO /PGL 患者有肿瘤复发转移的风险｡对于术后随访,建议对所有 PHEO /PGL 患者尽可能进行基因检测;每年检测血浆或尿液儿茶酚胺以筛查局部或转移性复发,以及新发肿瘤;对高危患者(年轻患者和遗传性疾病､大体积 PHEO /PGL 患者) 应每 6 个月随访1 次｡所有接受治疗的 PHEO /PGL 患者应至少随访10 年[2]｡术后随访中,对于双侧嗜铬细胞瘤,除监测血压外,还要注意肾上腺皮质激素的检测,必要时主动补充糖皮质激素的生理需要量;对于形态不规则､体积巨大､SDHx 基因突变阳性､免疫组化染色检查提示增殖活跃的患者要定期行 MIBG 显像[16],警惕复发和恶性转移问题｡ 六､恶性嗜铬细胞瘤的治疗 尚无单一的临床特点､生化或组织学特征可以区分恶性和良性 PHEO /PGL[1,2]｡目前将非嗜铬组织中出现转移病灶定义为恶性,尽管有多参数嗜铬细胞瘤评分系统(PASS)量化评估,但尚不可靠[2]｡在患有副神经节瘤､血浆或尿中 3MT 升高､基因突变(SDHB､FH 和 MDH2)的患者中,术前应行 FDG-PET/CT 筛查转移性肿瘤[17]｡术后 2 ~ 6 周出现血浆嗜铬粒蛋白 A､MN 及 3MT 水平升高,表明存在肿瘤切除不完全､多发､异位病灶或复发情况｡嗜铬细胞瘤原发病灶 > 15 cm,5年的复发转移风险为27% ,年轻患者( <>岁)为27% ,同样,在副神经节瘤患者为 20% ~ 25% [2]｡ PHEO /PGL 治疗方面进展甚少,有研究[18-19]报道131 I-MIBG 治疗恶性和手术无法切除的嗜铬细胞瘤取得较好的临床疗效｡此外,也有应用舒尼替尼治疗恶性嗜铬细胞瘤肝转移病灶的个案报道｡恶性嗜铬细胞瘤因血运丰富､放疗不敏感､化疗应答率低,仍需进一步探讨其转移规律､异常蛋白表达及基因突变特点,以便在治疗上有所突破｡应继续积累131 I-MIBG 治疗复发转移的嗜铬细胞瘤病灶的经验,利用68 Ga-DOTATATE PET/CT 显像定期监测转移灶肿瘤体积变化趋势等临床诊治方案｡
参考文献（略） 原创声明 《中华泌尿外科杂志公众订阅号》 |
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