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续第一部分： 嗜铬细胞瘤(PC)和副神经节瘤(PGL) 作为不同的肿瘤实体的发现 PC/PGL在名称上的混乱 在19世纪和20世纪初，关于肾上腺肿瘤的起源有很多困惑和讨论。这种混淆是由于肾上腺的胚胎起源尚未确定，以及髓质和皮质之间的组织学差异尚未形成统一共识导致的。实际上直到现在，关于肾上腺髓质起源的研究仍在进行，2017年Science的一篇论文证实肾上腺素髓质是由神经嵴细胞和雪旺氏细胞前体构成的，也表明了肾上腺素能交感神经系统和神经支持细胞在来源上的亲密关系（链接-Science2017-肾上腺髓质细胞的起源）。此外，当时对肾上腺皮质和髓质两部分不同功能也没能很好的阐明。 Fraenkel（1886）被是认为是第一个报告嗜铬细胞瘤的医生，在报告中，他描述了嗜铬细胞瘤的典型临床表现（图5）。 图5 Fraenkel最初描述双侧嗜铬细胞瘤的标题 Fraenkel描述：Minna Roll，18岁，表现为心悸、头痛、头晕、冷汗、呕吐和焦虑症状的反复发作有1年。每次发作通常持续数分钟，但在住院前1个月症状变为持续性。体检显示患者存在心动过速以及因长期高血压导致的视网膜出血。尽管接受了香槟疗法和乙醚注射，患者仍然最终去世了。Fraenkel推测患者存在某种肾脏疾病，但令他惊讶的是，在尸检时发现了双侧肾上腺肿瘤，显微镜下观察肿瘤似乎来源于肾上腺髓质。 Fraenkel当时的诊断认为，一侧是“梭形细胞肉瘤”，另一侧是“血管肉瘤”，但之后进行的铬染色阳性的结果证实此病为嗜铬细胞瘤。尽管Fraenkel首次对嗜铬细胞瘤进行了描述，但他没有将其鉴定为一种独特的肿瘤实体。值得注意的是，Fraenkel的这一报告并未引起重视，此后很长时间内关于肾上腺肿瘤的文献都没有再提及或引用Fraenkel的观察结果。 此后，Manasse在1893年明确报道了肾上腺髓质的肿瘤和增生性改变。他的报告中提到了4例肾上腺皮质肿瘤，他称之为'suprarenalis'。此外他描述了一位女性患者尸检时意外发现的肾上腺髓质肿瘤，这是一种鸡蛋大小的囊状棕黑色髓质肿瘤，肾上腺皮质被完全推到了这个肿瘤的边缘，但这位患者生前并没有相关的临床表现（“静寂型”嗜铬细胞瘤？） 。1911年， Hedinger的另一例报告将一个大部分囊性的肾上腺髓质肿瘤描述为'Struma medullaris cystica'。 嗜铬细胞瘤（PC）一词是1912年首先由Pick在其论文'Das Ganglioma embryonale sympathicum（Sympathoma embryonale）'中最后部分所提出的。这篇文章主要聚焦的是神经母细胞瘤，但他也描述了一类分化相对较好的肾上腺肿瘤，它起源于肾上腺分化较好髓质嗜铬细胞组成。为了描述这些肿瘤，他创造了术语“嗜铬细胞瘤Pheochromacytoma”。这一术语来源于希腊语phaios（暗）、chroma（色）、cytoma（瘤）的组合。因为当肿瘤与重铬酸盐接触时，细胞内儿茶酚胺被氧化而显示暗棕色。 颈动脉体瘤 前文中已经提到，在Kohn时代，他详细描述颈动脉体与交感神经系统的关联。但在此之前，已经有关于颈动脉体瘤的充分描述。 1761年由意大利解剖学家Morgagni（图6）报告了两个相关病例：一个是他自己的病人，另一种是与他的导师Valsalva共同发现的（意大利解剖学家，体检时著名的valsalva试验即以其名字命名）。 图6 Morgagni（右）在文献中第一次呈现了颈动脉体瘤（1761） “一名50岁左右的妇女因颈部右侧的肿瘤而痛苦了3个月，这个肿瘤很硬，长圆形，等于火鸡蛋大小; 它的基底部位于（颈部）同一侧的颈动脉上，从那里一直延伸到该动脉的分叉处。 有时会有压迫症状，而有时它并没有引起不适。 最终，在她去世前大约二十天，肿瘤开始更加频繁地困扰她，特别是在喉部，这样她就会用一种特殊的方式呼吸.........所以肿瘤最终杀死了那个女人'...... 虽然没有进一步的组织学或解剖学描述，但典型的定位和外观高度提示此病例就是颈动脉体瘤。 1891年，两篇重要论文探讨了颈动脉体瘤的起源。在第一篇论文中，Paltauf详细描述了四例颈动脉体瘤（图7）。 图7 Paltauf论文中28岁颈动脉体瘤患者原始图。 患者接受了手术治疗，出现暂时性神经功能障碍，包括暂时性偏瘫、失语症、面部和舌下麻痹。 病人总体恢复良好。左：颈动脉和颈动脉体瘤的典型位置。 右：组织学。 他对这种肿瘤的组织学外观非常惊奇，认为肿瘤的来源必定与颈动脉体密切相关，并将其命名为“内分泌-（周围-）颈动脉间腺体间皮瘤（endo-peri-thelioma of the glandula intercarotica)。同年，Marchand（1891）也描述了类似的颈动脉身体肿瘤。Marchand也是所谓的“Marchand肾上腺”（adrenal glands of Marchand)”的发现者，根据他在一位女性特殊病例中的描述，这个“肾上腺”很可能就是先天性肾上腺增生（Marchand 1883）。 在随后的几十年中，PC和PGL谱系的肿瘤术语存在重大混淆。1908年，Alezais和Pyron建议对所有嗜铬细胞肿瘤使用术语'副神经节瘤PGL'（paragangliome）。之后，“肾上腺外嗜铬细胞瘤”等名称被放弃，而被修改为，起源于肾上腺髓质的肾上腺嗜铬细胞瘤（PCs）和起源于其余副神经节组织的副神经节瘤（PGLs）。另一容易混淆的命名方法是将所有肾上腺髓质肿瘤和副神经节瘤统一称为嗜铬瘤肿瘤。但是，嗜铬染色主要存在于肾上腺髓质和交感神经性副神经节，而头颈部副神经节瘤通常来自副交感神经节，通常嗜铬染色为阴性。因此，当针对所有副神经节组织时，“嗜铬”这个术语是误导性的，逐渐被弃用。 在十九世纪九十年代和二十世纪初，对于PC/PGL的手术尝试开始了，并陆续有手术成功的报道。1891年Marchand报告了一位32岁的女性患者，发现颈动脉体肿瘤4年，长径已达5.5厘米，并且与颈动脉关系紧密。在手术中，Marchand结扎了同侧的颈动脉和颈静脉，术后患者发生心动过速和高热，并在术后3天去世。同年（1891）， Paltauf描述了可能是颈动脉体瘤的第一例成功手术。 1886年（图7），患者是一位28岁的医生（Ferencz），发现颈动脉体6个月，手术成功切除肿瘤，同侧的颈内外动脉被结扎，术后存在暂时性偏瘫、面部和舌下神经麻痹以及失语（图7）。这位幸运的医生患者至少在观察的4年内没有复发。 Paltauf还报道了另外三例手术病例，其中两例存活，一例因手术而死亡，两名幸存患者的手术都需要结扎和切除部分颈动脉。其中随访的1例并未复发，另外1例没有额外信息。 1905年，Moenckeberg描述了12例头颈部PGL病例：他自己的三例患者和另外9例回顾性病例。12例手术患者中，三例死亡；9例术后生存患者，一些有显着的神经功能障碍，2例存在复发。至少有一例患者术中可能因迷走神经和颈动脉窦的操作导致心率剧烈波动，也不能除外在手术过程中操作导致的儿茶酚胺过量引起的。Moenckeberg还报告了第一例恶性颈动脉体瘤转移至局部淋巴结的病例报告。1945年，Rosenwasser报道了一名36岁男性患有中耳附附近颈动脉体样肿瘤患者，成功进行了手术，他认为这种肿瘤可能来自于颈静脉球（Glomus jugulare）。Rosenwasser在文章中进行病例回顾时，认为以往的报道中已经有实际上是颈静脉球瘤的报告（如Goekopp，1932的报告，见后文）。 来自20世纪初开始有报告描述切除肾上腺嗜铬细胞瘤PC和肾上腺外副神经节瘤PGL（颈部以下）的尝试。 Stangl（1903）报道了首次记录Zuckerkandl器官部位腹部PGL的手术（图8）。 图8：据Stangl（1903）报道，Anton Freiherr von Eiselsberg（左）执行了第一例腹腔副神经节瘤手术。 Cesar Roux（中）和Charles Horace Mayo（右）分别在欧洲和美洲大陆进行了嗜铬细胞瘤的首次手术 一名32岁的农场工作人员在进行腹部触诊发现肿瘤。病人接受了von Eiselsberg的手术，切除了位于主动脉分叉处的肿瘤，该肿瘤起源于Zuckerkandl器官。病人术后恢复良好。 第一次成功的肾上腺嗜铬细胞瘤（PC）手术是由瑞士洛桑的Roux进行的，后来在1926年由明尼苏达州罗切斯特的Charles Mayo也进行了一例肾上腺嗜铬细胞瘤的切除。但是关于嗜铬细胞瘤麻醉剂意外的报告要早十几年。 嗜铬细胞瘤和分泌 1910年，Kolisko描述了一例43岁的患者使用可卡因作为局部麻醉剂进行拔牙的情况，该患者在手术后数小时死亡。尸检显示心脏肥大和囊性肾上腺肿瘤，病理证实肿瘤由嗜铬组织组成，并且来自囊性部分的抽吸物显示在动物中引起血压升高（Hedinger 1911）。 此后，Rabin于1929年也发现嗜铬细胞瘤中存在大量的收缩血管物质，这种作用似乎可以用来解释血压升高；1936年的肾上腺素和1949年的去甲肾上腺素分别从嗜铬细胞瘤组织中提取。1939年有文献报告嗜铬细胞瘤患血中含有高水平的肾上腺素。1946年，Von Euler在心脏中发现了去甲肾上腺素-交感神经系统的神经递质。1948年，Alquist依据肾上腺素受体对一系列肾上腺素能受体激动剂的亲和性不同，将其分为alpha和beta两种亚型。1950年，Von Euler和Engel在嗜铬细胞瘤患者的尿液中发现肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺含量的异常增加。另外，Armstron证明了苦杏仁酸VMA是儿茶酚胺的代谢产物，而测定尿中的VMA就被用来协助嗜铬细胞瘤的诊断。 1958年，La Brosse报道尿中有甲氧基去甲肾上腺素的排除。现在血尿的甲氧基肾上腺素/甲氧基去甲肾上腺素已经成为嗜铬细胞瘤定性诊断的重要生化指标。 1970年，Von Euler被授予了诺贝尔生理学和医学奖。 Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1970 for his work on neurotransmitters 待续...... 内分泌医学史 @CK医学科普 内分泌代谢病权威知识架构 @CK医学科普
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