【原】2022ASCO丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总

本文概要

靶向治疗

 EGFR-TKI耐药

1. CHRYSALIS-2研究：奥希替尼和铂类进展后，Amivantamab+Lazertinib，ORR为39%

 EGFR-20ins

2. CLN-081（TAS6417）：后线治疗，100mg bid，ORR为41%，PFS为12个月

 MET 14突变

3. CHRYSALIS研究：I期，Amivantamab，ORR为33%（初治57），PFS为6.7月（初治未达到）

KRAS抑制剂

4. KRYSTAL-1研究：II期，Adagrasib，ORR为42.9%，PFS为6.5月，OS为12.6个月

免疫治疗

III期不可切除

5. PACIFIC研究：事后亚组分析，EGFR突变，放化疗后Durvalumab巩固治疗获益仍不清楚

 晚期免疫治疗

6. FDA汇总分析1：一线，PD-L1≥50%，免疫+化疗 vs 免疫，联合组疗效更优（高龄除外）

7. FDA汇总分析2：一线，KRAS突变，可从免疫+化疗中获益，联合组获益更优

8. TACTI-002研究：一线，II期，Eftilagimod Alpha+K药，ORR为38.6%，PFS为6.9个月

9. S1800A研究：二线，II期，雷莫芦单抗+K药 vs 标准治疗，明显改善免疫耐药后OS

10. COSMIC-021研究：二线，Ib期，卡博替尼±阿替利珠单抗，免疫耐药后联合组初显疗效

小细胞肺癌

11. ASTRUM-005研究：一线，III期，斯鲁利单抗化疗±化疗，OS为15.4 vs 10.9个月

12. SKYSCRAPER-02研究：一线，III期，阿替利珠单抗+化疗±Tiragolumab，错过PFS终点TIGIT首尝失败

早中期治疗

13. 一项研究1：术中质量指标与总生存期和无病生存期的显著改善相关

14. 一项研究2：Ⅲ-N2M0期，新辅助放化疗vs 新辅助化疗，联合放疗未产生明显生存获益 

靶向治疗

EGFR-TKI耐药

CHRYSALIS-2研究

Amivantamab和Lazertinib方案的初步结果显示在标准治疗奥希替尼和含铂化疗后疾病进展的患者中具有令人鼓舞的疗效。本次会议报道了CHRYSALIS-2研究中该人群（队列A）的更新结果。

方法：本研究将患者分为2组，靶向人群组（target population：n＝106）：既往接受过1线或2线奥希替尼治疗后疾病进展，随后接受含铂化疗方案作为末线治疗；大量既往治疗人群组（heavily-pretreated population：n＝56）：既往接受奥希替尼治疗后疾病进展，接受化疗±其他治疗方案，无论治疗的数量和次序。2组患者均接受Amivantamab 1050 mg（≥80 kg 1400 mg）＋Lazertinib口服240 mg。报告研究者（INV）和盲态独立中心审查(BICR)根据RECISTv1.1评估的缓解。

研究结果：截至2021年11月6日，162例患者入组队列A（中位年龄62岁，65%为女性，61%为亚洲人，中位既往治疗线数为3）。

1）对接受Amivantamab+Lazertinib方案治疗的162名入组患者进行评估，ORR为33%（95%CI：26％-41％）；中位DoR为9.6个月（95%CI：7.0-未达到），CR 2例（1%），PR 52例（32%）；临床获益率（CBR）为57%（95%CI：49％-65％）。2）对靶向人群组中的50名患者进行分析，BICR评估的总缓解率（ORR）为36%（95%CI，23-51），1例完全缓解（CR）和17例部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为58%（95%CI，43-72）。在中位随访8.3个月时，BICR评估7例缓解者（39%）的DOR持续≥6个月。INV评估的缓解与BICR一致。3）对大量既往治疗人群组中的56名患者分析，BICR评估的ORR为39%（95%CI：27％–53％），研究者评估的ORR为29%（95%CI：17％-42％），有1名出现CR，15名PR。CBR为55%（95%CI：42％-69％），中位DoR为8.6个月（95%CI：4.2–未达到）。在8名1年内未经放射治疗基线脑部病变的患者中（7例非靶病灶，1例靶病灶），amivantamab初步展现出中枢神经系统的抗肿瘤活性。4）最常见的不良事件（AE）为输液反应（65%）、甲沟炎（49%）、皮疹（41%）和口腔炎（39%）。最常见的≥3级治疗相关AE（TRAE）为输液反应（7%）、痤疮样皮炎（5%）和低白蛋白血症（4%）。分别有12%和7%的患者发生导致Amivantamab和Lazertinib停药或同时停药的TRAE。

小结：在奥希替尼和含铂化疗经治的未经选择的人群中，Amivantamab和Lazertinib证明了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征。

EGFR-20ins

CLN-081

CLN-081（TAS6417）：是日本大鹏制药研发的一款新型小分子EGFR抑制剂，授权给美国Cullinan Oncology公司。2020年12月份Cullinan Oncology公司将该药在在大中华区的开发、生产和商业化工作交由再鼎医药负责，且已获批在国内开展临床研究。CLN-081（TAS6417）具有EGFR突变的广泛适应性，和更高的突变选择性，除了可用于EGFR ex20ins突变外，还可以适用于EGFR ex18、ex21等少见突变，因此CLN-081具有更大的临床治疗窗口。本次会议公布了CLN-081的I/IIa期更新数据，包括39例在扩展队列中接受100 mg每日两次（BID）治疗的患者。

I期的剂量递增采用加速滴定和Rolling-six设计

研究设计：该I/IIa期研究纳入既往接受含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。在I期剂量爬坡、剂量扩展阶段初步探索了CLN-081的安全性和初步疗效，并最终确定了Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为100mg BID。

结果：截至2021年12月13日，73例患者接受CLN-081 30 mg（8）、45 mg（1）、65 mg（14）、100 mg（39）和150 mg（11），均为BID。100mg BID剂量组的39名患者中，CLN-081治疗已确认的部分缓解（PR）率为41%，中位缓解持续时间（DOR）超过21个月（95%CI: 8-未计算[NC]），中位无进展生存期（PFS）为12个月（95%CI: 5-NC）。大多数不良反应的严重程度（AE）为1级或2级，低于150 mg的剂量组没有出现≥3级皮疹或腹泻，剂量减少和停药并不常见。

MET 14突变

CHRYSALIS研究

Amivantamab是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）和MET的全人源双特异性抗体，被批准用于治疗既往接受含铂化疗后EGFR外显子20插入的非小细胞肺癌（NSCLC）。鉴于其双特异性，研究人员在CHRYSALIS研究的MET-2队列中，对Amivantamab用于治疗MET 14号外显子跳过突变（METex14）患者的疗效进行了探索。

方法：CHRYSALIS是一项正在晚期NSCLC患者中进行的Amivantamab I期剂量递增/剂量扩展研究。在当前标准治疗期间疾病进展或拒绝标准治疗的原发性METex14患者在周期1接受Amivantamab 1050mg（患者<80kg）或1400mg（患者≥80kg）每周一次治疗，此后每两周一次。研究人员使用RECIST v1.1评估患者缓解情况。

结果：截至2022年4月11日，共有46名METex14突变NSCLC患者接受Amivantamab治疗。1）ORR为33%(初治患者ORR为57%，既往未经MET抑制剂治疗患者ORR为47%，既往经MET抑制剂治疗患者ORR为17%）；2）中位DoR未达到，但有67%（10例）患者的DoR≥6个月；3）CBR达59%(初治患者CBR为71%，既往未经MET抑制剂治疗患者CBR为53%，既往经MET抑制剂治疗患者CBR为58%）；4）中位PFS达6.7个月(初治患者中位PFS未达到，既往未经MET抑制剂治疗患者中位PFS为8.3个月，既往经MET抑制剂治疗患者中位PFS为4.2个月）。

ORR

DoR、CBR、PFS

小结：Amivantamab在原发性METex14 NSCLC中表现出抗肿瘤活性，包括既往MET抑制剂治疗后。入组正在进行中，将显示更新的数据。

KRAS抑制剂

KRYSTAL-1研究

Adagrasib是KRASG12C抑制剂，能够不可逆且选择性地与KRASG12C结合，将其锁定在非活性状态。在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。本次会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果，并由《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步在线发表【DOI: 10.1056/NEJMoa2204619】。

研究设计

基线特征

方法：在一个登记系统2期队列中，研究者评估了将Adagrasib（每日两次，每次口服600 mg）用于既往接受过铂类化疗或者抗程序性死亡受体1或程序性死亡受体配体1疗法的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。主要终点是通过盲法独立集中审核方式判定的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

结果：截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；98.3%既往接受过化疗和免疫治疗两种治疗。在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解。中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2）。在33例既往接受过治疗且稳定的中枢神经系统转移患者中，颅内经确认的客观缓解率为33.3%（95% CI，18.0-51.8）。97.4%的患者发生了与治疗相关的不良事件，1级或2级发生率为52.6%，3级或更高级别发生率为44.8%（包括两起5级事件），6.9%的患者因与治疗相关的不良事件而停药。

脑转患者有效性

不良反应

小结：在既往接受过治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者中，adagrasib显示出临床疗效，并且无新的安全信号。

免疫治疗

III期不可切除

PACIFIC研究

根据III期安慰剂（pbo）对照试验的数据，不可切除（UR）III期NSCLC患者的标准治疗是“PACIFIC方案”，其中CRT后巩固治疗durva改善了总生存期（OS；风险比[HR]，0.68[95%CI，0.53-0.87]）和无进展生存期（PFS；HR，0.52[95%CI 0.42-0.65]）。然而，免疫疗法（IO）在EGFRm III期NSCLC患者中的获益尚不清楚。本次会议研究者报告了来自PACIFIC试验（NCT02125461）的35例EGFRm NSCLC患者的事后探索性疗效和安全性分析。

方法：III期URNSCLC、WHO体能状态（PS）为0/1且在≥2个周期的铂类同步CRT后无进展的患者按2：1（CRT后1-42天）随机接受durva（10 mg/kg IV q2w，最长1年）或pbo，按年龄、性别和吸烟史分层；入组不受致癌驱动基因突变状态或PD-L1表达的限制。主要终点：PFS（BICR；RECIST v1.1）和OS；关键次要终点：客观缓解率（ORR）和安全性。使用未分层的Cox比例风险模型估计EGFRm亚组的治疗效应；使用Kaplan-Meier方法估计中位数。统计分析为探索性。EGFRm亚组疗效分析的数据截止日期（DCO）为2021年1月11日。

结果：在713例随机化患者中，根据当地检测，35例患有EGFRm NSCLC（durva n = 24，pbo n = 11）。在EGFRm亚组中，pbo组的男性患者（73%vs 54%）、患有IIIA期疾病（64%vs 46%）、PS为0（64%vs 54%）和接受CRT前诱导化疗（36%vs 8%）的患者多于durva组。durva组亚洲患者更多(63%vs 55%)，肿瘤细胞PD-L1 < 25%（67%vs 36%）；各组的中位年龄一致。在DCO时，亚组中所有随机化患者的中位生存随访时间为42.7个月（范围：3.7-74.3个月）。durva组的中位PFS为11.2个月（95%CI 7.3-20.7），pbo组为10.9个月（95%CI 1.9-不可评价[NE]）；HR 0.91（95%CI 0.39-2.13）。durva组的中位OS为46.8个月（95%CI 29.9-NE），pbo组为43.0个月（95%CI 14.9-NE）；HR为1.02（95%CI 0.39-2.63）。durva组和pbo组的ORR分别为26.1%（95%CI，10.2-48.4）和18.2%（95%CI 2.3-51.8）。durva的安全性特征与总人群一致。在durva和pbo亚组中，分别有42%和36%的患者报告放射性肺炎，17%和18%的患者报告肺炎（1例3级，pbo组）。

小结：在35例患者的事后探索性分析中，在EGFRm人群中，durva的PFS和OS结局与pbo相似，CI较宽。IO在该人群中的获益仍不清楚。正在进行的LAURA研究（NCT03521154）正在研究奥希替尼维持治疗在CRT后无进展的局部晚期EGFRm III期UR-NSCLC患者中的疗效和安全性。

晚期免疫治疗

FDA汇总分析1

FDA批准的PD-L1高的晚期NSCLC（PD-L1≥50%）患者的一线治疗方案包括免疫（IO）±化疗（±抗血管生成药），但尚不清楚在该患者群中，IO加入化疗后是否能显著改善疗效。

试验流程图

FDA批准的相关研究

方法：汇总分析了12个随机对照试验的数据，这些试验研究了晚期NSCLC患者一线治疗的抗PD-（L）1方案±化疗。PD-L1评分定义为通过分析染色的肿瘤细胞的比例，并对肿瘤PD-L1评分≥50%的患者进行分析。通过汇总分析比较化疗-IO和单纯IO之间的OS、PFS和ORR。使用Kaplan-Meier方法估计中位生存时间。使用按试验分层的Cox比例风险模型估计风险比；使用以试验为协变量的logistic回归模型估计优势比。所有分析都根据年龄、性别、种族、ECOG、组织学和吸烟状况进行了校正。

OS、PFS、ORR

亚组分析

结果：本次分析共纳入3189例PD-L1评分≥50%的NSCLC患者。基线特征：38%年龄在65-74岁，11%年龄≥75岁；69%男性；80%白色；66% ECOG≥1；89%的既往/当前吸烟者。汇总化疗-IO组（N=455）和单纯IO组（N = 1,298）的中位OS分别为25.0和20.9个月（HR 0.82，95% CI: 0.62-1.08）；中位PFS分别为9.6个月和7.1个月（HR 0.69，95%CI: 0.55-0.87）。化疗-IO组的ORR高于单纯IO组（61%对比43%；比值比1.2，95%CI: 1.1-1.3）。

小结：这项探索性、假设性的汇总分析表明，大多数PD-L1评分≥50%的晚期NSCLC患者接受FDA批准的化疗-IO方案，其OS和PFS结果与单纯IO方案相当或更好。年龄≥75岁的患者接受化疗-IO对比单纯IO可能无法改善预后。这些结果支持共同决策，即根据可能影响耐受性的患者因素，平衡在IO方案中加入化疗的潜在益处和风险。

FDA汇总分析2

虽然现有数据表明免疫检查点抑制剂（ICI）治疗不利于非小细胞肺癌（NSCLC）的其它靶向突变患者，但有限的回顾性分析表明KRAS突变的NSCLC患者可从ICI一线治疗中获益。为了更好地定义这种获益，在证实KRAS状态（突变型或野生型）的患者中，对一线采用“ICI±化疗”治疗的12项注册临床试验的汇总数据进行了“ICI +化疗、ICI单药和单纯化疗”的疗效评价。

不同KRAS突变状态或影响免疫疗效

方法：通过KRAS状态（突变型、G12C型或野生型）评估汇总数据的客观缓解率（ORR）和总生存率（OS）。用Clopper- Pearson法估计ORR和95%可信区间（CI）；使用Kaplan-Meier方法估计中位OS。使用Cox模型进行亚组分析，按照KRAS状态和PD-L1状态分层[阳性(联合阳性评分（CPS）≥1，阴性（CPS<1），高（CPS≥50），低（CPS<50）]。

结果：在1430例患者中报道了KRAS突变状态（61%为野生型，39%为突变型）。11%的KRAS突变患者（157/555）报告了KRAS G12C。KRAS突变型、G12C型和野生型患者的人口统计学特征相似。在所有患者中，60%是男性，89%是白人，60%的PD-L1阳性，67%以前或现在吸烟。

小结：这项回顾性汇总分析表明，KRAS突变型NSCLC患者从一线化疗-ICI中的获益与KRAS野生型NSCLC患者相似，应该提前接受联合治疗。与单独ICI或单独化疗相比，KRAS突变的NSCLC患者从化疗-ICI联合治疗中获益最大。KRAS G12C突变患者的记录数目太少限制了对该亚组数据的解释。在一线研究KRAS突变的NSCLC靶向治疗的临床试验中应该包括一个化疗-ICI对照药物组。

TACTI-002研究

Eftilagimod Alpha（E）是一种可溶性LAG-3蛋白，能与MHC II类分子亚群结合，介导抗原提呈细胞（APC）/CD8 T细胞活化。与帕博利珠单抗（P）单药治疗相比，用E刺激APC和随后的T细胞募集可能导致更强的抗肿瘤反应。本次会议报告了TACTI-002（“两种活性免疫治疗”）II期试验的扩展一线非小细胞肺癌（NSCLC）队列的结果。

方法：招募未经治疗的转移性NSCLC患者（未选择PD-L1表达）。主要终点为根据iRECIST评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括根据RECIST 1.1评估的ORR、耐受性、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和探索性生物标志物。患者接受30mg ESC q2w 8个周期（3周为1个周期），然后q3w长达1年，P（200 mg IV q3w长达2年）。每8周进行一次影像学检查，并集中评估PD-L1。

研究设计

ORR、DCR

结果：2019年3月至2021年11月，入组了114例患者。1）对114名患者进行评估，基于iRECIST标准（主要终点）的意向性分析ORR为38.6%（95%CI：29.6％-48.2％），基于RECIST1.1标准的意向性分析ORR为37.7%（95%CI：28.8％-48.3％）；对103名可评估人群进行分析，基于iRECIST标准的ORR为42.7%，基于RECIST1.1标准的ORR为41.8%。2）在PD-L1亚组中，PD-L1阴性、1％-49%、≥50%和≥1%四组患者的ORR（iRECIST）分别为28.1%、41.7%、52.6%和45.5%；四组患者的DCR均在68.8％-78.9%的范围内。3）PFS中期分析显示，ITT人群的PFS为6.9个月（不考虑患者PD-L1水平），PD-L1≥1%患者的PFS为8.4个月，PD-L1≥50%患者的PFS为11.8个月。

PD-L1亚组ORR、DCR

PFS

安全性方面，23（20.2%）名患者由于不良事件而中止治疗；≥3级TEAEs 59例（51.8%），4级TEAEs 5例（4.4%），5级TEAEs 12例（10.5%）。常见不良事件(≥15%)包括呼吸困难、乏力、食欲减退、咳嗽、贫血、疲劳、瘙痒、便秘、腹泻和恶心。

小结：Eftilagimod Alpha联合帕博利珠单抗，与历史对照KEYNOTE-042相比，显示出理想的有效性和可接受的安全性，治疗应答是深度且持久的，值得进一步进行临床试验。

S1800A研究

Lung-MAP方案是一项针对IV期或复发性、既往接受过治疗的NSCLC患者的研究。不符合生物标志物匹配子研究条件的受试者，入组不匹配子研究。本次会议，公布了雷莫芦单抗+帕博利珠单抗对比标准治疗（SOC）治疗既往接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期随机临床研究（lung-MAP非匹配子研究S1800A）的总生存期（OS）数据。

方法：S1800A是一项针对不适合进行生物标志物匹配子研究患者的随机II期试验，患者对ICIs产生获得性耐药，定义为既往ICI治疗至少84天，治疗期间或治疗后疾病进展（PD）。按PD-L1表达、组织学和试验目进行分层。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

研究设计

基线特征

结果：2019 年 5 月 17 日至 2020 年 11 月 16 日期间，总共有130名符合条件的患者入组，并以1:1的方式随机分配接受帕博利珠单抗+雷莫芦单抗（n=69）或研究者选择的SOC（n=67），包括多西他赛+雷莫芦单抗（n=45）、多西他赛（n=3）、吉西他滨（n=12）、培美曲塞（n=1）或不治疗（n=6）。1）结果显示联合组OS显著改善（HR=0.69；SLR P值 0.05; 联合组中位OS为14.5个月，SOC组为11.6个月）。2）两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P+R组的中位PFS为4.5个月，SOC组为5.2个月）。两组ORR也无差异（22% vs 28%）。3）安全性方面，≥3级TRAE：P+R组为42%；SOC组为60%。9例（31%）P+R组发生3-5级免疫相关的不良反应（irAE）。

结论：与标准治疗相比，在既往接受过化疗和免疫治疗的晚期 NSCLC 患者中，帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗可明显改善OS。这是第一项在无化疗基础下的二线治疗探索，使用Lung-MAP方案证明与SOC方案（包括多西他赛和雷莫芦单抗）相比具有潜在生存获益的试验。

COSMIC-021研究

COSMIC-021研究是一项多中心、多队列、开放的Ib期研究，旨在评估晚期实体瘤中卡博替尼+阿替利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效。本次会议，研究者公布了扩增队列7结果和仅卡博替尼在探索性队列 20 (C20) 中的结果。

方法：符合条件患者为无EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E突变、既往一种ICI治疗进展且仅接受过2线以内系统治疗、既往未接受VEGFR TKI。入组患者接受卡博替尼（40 mg PO QD）+阿替利珠单抗（1200 mg IV Q3W） (C7) 或仅接受卡博替尼治疗（60 mg PO QD）（C20）。主要终点是ORR，其他终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、PFS 和OS。

研究设计

基线特征

结果：分别有81例 和 31例患者接受卡博替尼+阿替利珠单抗（C+A）和卡博替尼（C）治疗。基线特征如下：中位年龄分别为67 岁、70 岁，男性患者占比57%、58%，ECOG PS 评分1患者占比分别为64%、71%，肝转移患者占比分别为21%、23%，对既往ICI治疗无效（进展进展 [PD] 作为最佳反应）患者分别占32%、45%，中位既往系统治疗数分别为3、3。截至 2021 年 11 月 30 日，卡博替尼+阿替利珠单抗组和卡博替尼组的中位随访时间分别为24.7（10.7、42.8）和 21.5（17.3、27.6），两组中仍有6例 (7%) 和 1例患者 (3%) 接受研究治疗。观察到联合组和卡博替尼组的ORR分别为19%和6%。

两组中最常见治疗相关不良事件（TRAE）分别包括腹泻（40% vs 42%）、恶心（22% vs 45%）、食欲下降（25% vs 26%） 、呕吐（14% vs 23%）和疲劳（28% vs 19%）；3/4 级 TRAE 发生率为 44% 和 52%，每个队列均有1例 5 级 TRAE（肺炎 [联合组] 和胃溃疡出血 [卡博替尼组]）。

结论：卡博替尼+阿替利珠单抗在既往接受过 ICI 治疗的NSCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。一项3期CONTACT-01研究（NCT04471428）正在进行中，旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗对比多西他赛治疗经ICI和含铂化疗进展患者的疗效和安全性。

小细胞肺癌

ASTRUM-005研究

ASTRUM-005研究为一项在既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中开展的比较斯鲁利单抗联合化疗（卡铂-依托泊苷）及安慰剂联合化疗（卡铂-依托泊苷）的有效性和安全性的随机、双盲、国际多中心、III期临床研究。纳入的患者按照2:1的比例随机分为两组，分别接受静脉输注斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗，每三周一次，直至疾病进展、死亡、毒性不耐受、受试者撤回知情同意，或出现方案规定的其他情况（以先发生者为准）。研究的主要终点为总生存期（OS）。

研究结果：截至2021年10月22日，本研究共入组585名合格的患者（斯鲁利单抗组，n=389；安慰剂组，n=196），中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月（95% CI 13.3-NE）和10.9个月（95% CI 10.0-14.3），风险比（HR）为0.63（95% CI 0.49-0.82；p<0.001）。两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。斯鲁利单抗组及安慰剂组经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1评估的中位PFS分别为5.7和4.3个月（HR 0.48，95% CI 0.38-0.59）。IRRC依据RECIST v1.1评估的ORR（80.2% vs. 70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs. 3.2个月）也能观察到疗效的提升。

两个试验组分别有129（33.2%）及54（27.6%）名患者发生三级及以上与斯鲁利单抗或安慰剂相关的治疗相关不良事件（TRAEs）。斯鲁利单抗组的免疫相关不良事件（irAEs）发生率较安慰剂组高，且与已获批的PD-1/PD-L1单抗相似。

小结：试验结果表明，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷能明显改善一线ES-SCLC患者的OS，且其安全性与之前的研究结果一致。斯鲁利单抗有望成为全球首个一线治疗ES-SCLC的抗PD-1单抗产品，为此类患者提供一种新的治疗选择。

SKYSCRAPER-02研究

SKYSCRAPER-02研究：是一项III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了阿替利珠单抗+化疗±Tiragolumab（tira）在ES-SCLC一线治疗中的应用，以评价在ES-SCLC患者中添加Tira是否可以增强阿替利珠单抗+化疗联合治疗的抗肿瘤作用和生存获益【基于IMpower 133研究结果，阿替利珠单抗联合卡铂+依托泊苷（CE）成为首个获批用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的癌症免疫疗法。TIGIT是一种存在于活化T细胞和NK细胞上的新型抑制性免疫检查点，与PD-1高度共表达。Tiragolumab（抗TIGIT单抗）可能协同其他免疫治疗，并进一步放大免疫应答以改善临床结局。】。

方法：未治疗的 ES-SCLC（允许无症状或未经治疗的脑转移 [BM]）的患者按 1:1 随机分配接受阿替利珠单抗+化疗±Tiragolumab，直至疾病进展或未再获得临床获益。分层因素包括：ECOG PS评分（0 vs 1分）；脑转移状态（有 vs 无）；LDH（≤正常上限 [ULN] vs>ULN）。共同主要终点是在基线时没有脑转移的所有随机患者中由研究者评估的 PFS 和 OS（主要分析集 [PAS]）。其他终点包括所有随机患者的 PFS 和 OS，无论脑转移状态（全分析集 [FAS]）、客观缓解率、缓解持续时间和安全性如何。

研究结果：共有 490 名患者被随机分组（tira + atezo + CE，n=243；pbo + atezo + CE，n=247）。截至 2022 年 2 月 6 日，中位随访时间为 13.9 个月，此次分析为 PFS 的最终分析和 OS 的中期分析。

1）在主要分析集（PAS）中，与安慰剂相比，Tiragolumab组的PFS或OS没有额外的获益，中位PFS分别为5.4个月vs 5.6个月（stratified HR=1.11，Plog-rank=0.3504）；期中分析的中位OS分别为13.6个月vs 13.6个月（stratified HR=1.04，Plog-rank=0.7963）。

2）在全分析集（FAS）中，中位 PFS 和 OS 同样未观察到获益。3）ORR 两组分别为 70.8%（Tiragolumab组）和 65.6%（安慰剂组）。

4）安全性方面，Tiragolumab组、安慰剂组3/4 级TRAE分别为 52.3% vs 55.7%，5 级TRAE分别为0.4% vs 2.0%，导致任何治疗中止的TRAE分别为5.0% vs 5.3%。

小结：对于未经治疗的 ES-SCLC 伴或不伴脑转移的患者，在阿替利珠单抗+化疗中添加Tiragolumab并没有提供优于阿替利珠单抗+化疗的临床获益。该组合耐受性良好，未发现新的安全信号。该研究将继续计划最终 OS 分析。

早中期治疗

一项研究1

研究者使用独特汇编的美国退伍军人数据集进行了一项回顾性队列研究，这些患者为临床I期非小细胞肺癌并接受了确定性的手术治疗。基于当代治疗指南，研究者定义了五个手术QM（质量指标）：及时手术（诊断后 12 周内）、微创方法、通过肺叶切除术的解剖切除、充分的淋巴结取样（≥10 个淋巴结）和阴性切缘。使用多变量Cox比例风险模型，开发了反映这些QMs与总生存期（OS）之间关系的手术质量评分，还检测了该评分与无病生存期（DFS）之间的关系。

结果：该研究纳入了2006年至2016年间接受手术治疗的9628名退伍军人。符合以下质量指标：及时手术（n=6,633，68.9%）、微创方法（n=3,986，41.4%）、肺叶切除术（n=6,843，71.1%）、充分淋巴结采样（n=3,278，34.1%）和阴性手术切缘（n=9,312，96.7%）。中位（IQR）随访时间为6.2（2.5-11.4）年。构建了从0（不符合QM）至100（符合所有QM）的标准化评分，评分越高表明风险校正的OS逐渐改善（表）。最高评分五分位数的中位（IQR）OS为86.8（37.8-149.6）个月，最低评分五分位数的中位（IQR）OS为25.3（7.1-45.8）个月。在2,268例(23.6%)患者中检测到复发。较高的手术质量评分与DFS改善相关（多变量校正风险比，aHR0.494，95%CI 0.245-0.997）。

小结：术中QMs的依从性与总生存期和无病生存期的显著改善相关。努力改善对手术QMs的依从性可以显著改善早期肺癌根治性切除后的患者结局。

一项研究2

III-N2 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 是一种异质性疾病，治疗方案存在争议。作为多模式治疗的一部分，诱导治疗是 III-N2 期 NSCLC 的标准治疗。研究旨在探讨在新辅助化疗中加用放疗对生存结局的影响。

方法：使用ICD-O-3组织学类型编码，在监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中确定了2004-2015年间诊断的所有成人NSCLC患者。纳入标准：同侧淋巴结受累（N2），任何T分期，无已知远处转移（M0）的Ⅲ期NSCLC患者。研究主要子队列是在新辅助治疗背景下接受放化疗（CRT）或化疗（CT）的患者。主要结局是总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）。采用Cox比例风险模型以单因素和多因素方式分析各治疗方式对OS和CSS的影响。多因素分析校正了年龄、性别、婚姻状况、T分期、切除淋巴结状态、肿瘤组织学、原发部位、偏侧性和术式。应用逆概率处理加权（IPTW），根据研究协变量创建加权样本。

结果：分析了包括1175例患者；799例（68.0%）接受新辅助CRT，376例（32.0%）接受新辅助CT。样本中位年龄为63岁（IQR：56-69）。T2期最常见（N=561，47.7%），其次是T4（N=243，20.7%）、T1（N=228，19.4%）和T3（N=143，12.2%）。773例（65.8%）患者的主要肿瘤组织学为非鳞状细胞癌。上叶是最常见的原发肿瘤部位（N=788，67.1%）。患者接受了肺叶切除术（N=917，78.0%）、肺切除术（(N=184，15.7%）或亚肺叶切除术（N=69，5.9%）。在新辅助治疗背景下，在化疗基础上加用放疗显示中位OS略高于单独化疗（分别为51个月vs.47个月），中位CSS较高（分别为75个月vs.59个月）。然而，OS或CSS的这些差异无统计学显著性（分别为HR=1.08，95%CI：0.91~1.28和HR=1.04，95%CI：0.89~1.21）。校正后，年龄、T3-T4分期、非鳞状组织学、下叶原发部位、切除淋巴结阳性和肺切除术均是OS和CSS较差的显著独立预测因素。IPTW分析显示CRT患者OS和CSS无明显生存优势（HR=1.15，95%CI：0.95-1.40和HR=1.12，95%CI：0.90-1.39）。

小结：在新辅助CT的基础上加用放疗未产生明显的生存获益。在确定III-N2M0期NSCLC患者多模式治疗的最佳选择和顺序时，应考虑多种预后因素。