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【温馨提示】 这是鄙人辛辛苦苦水的期末作业—— 所以这一期显得异常学术垃圾  source：电影《返老还童》海报，但是鄙人没看过 为什么我突然研究起“返老还童”？ 事情要回溯到520当天下午 鄙人收到了某门课的期末作业 五选一 题目包括但不限于 1.简述xx软件对xx研究的机遇和挑战 2.选取xx介绍xx过程的调控方式并总结该研究对临床治疗的潜在价值 3.根据自己的兴趣设计xx实验 3.利用xx作为工具开发新冠疫情新方案 和 选题五  经本学术菜鸡再三评估 选题五因其描述细致、目的明确、学术检索多于观点输出而获得了鄙人的青睐。  打一成语 摘要 没错，还有摘要。 但是可以不看。 随着人类寿命的延长，越来越多的人正在面对或即将面对衰老及衰老相关的各种退行性疾病。因此，阐明衰老发生发展的过程，并探索可能的抗衰老方法显得非常重要。二十年前的一项备受瞩目“异种共生”研究，将血液推上了抗衰老的历史舞台。随后研究人员提出血液中的GDF11可能是潜在的“青春因子”，并对此展开了一系列的研究，也产生了不同的结论，因此引发了学界的争论。最近，研究人员又提出年轻的脑脊液及其中的Fgf11可能是神经系统抗衰老的关键，这是抗衰老领域的又一个具有突破性进展。本文回顾了“异种共生”研究以来有关“青春因子”的相关研究。这些“青春因子”的发现、其来源的确定、对其功能更加深入的理解，将抗衰老研究带入一个新时代。 关键词 没错，还有关键词。 但是也可以不看。 异种共生；GDF11；抗衰老；再生；Fgf17 异种共生实验 01 如题干所述，2005年Conboy和他的研究团队在《Nature》上发表的这篇Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment，在年轻和年老的小鼠之间建立了共享的循环系统，将老年小鼠暴露于年轻小鼠的血液因子中，并发现联体共生使老年小鼠Notch信号被重新激活，同时衰老肌肉卫星细胞的增殖和再生能力提高。此外联体共生促进了老年小鼠肝细胞的增殖，并使其cEBP-α-Brm复合物恢复到了年轻小鼠的水平[1]。通过创造年轻的系统性环境，能够让衰老的前体细胞恢复再生活力，逆转年老小鼠的衰老迹象，这一研究成果得到了极大的关注。  Conboy夫妇的研究不止于此。沿着之前的发现，他们在随后的几年里又相继发现了系统性衰老因子TGF-β[2]和系统性激活因子催产素[3]等。转化生长因子β (TGF-β)/磷酸化 Smad3 (pSmad3) 升高导致 Notch激活减少，而MAPK/Notch 的激活能够恢复70 岁人类卫星细胞的“年轻”肌源性反应，使它们与 20 岁人类的细胞相似。相反，催产素的血浆水平随着年龄的增长而下降。在年轻动物中抑制催产素信号会减少肌肉再生，而全身施用催产素会通过激活 MAPK/ERK 信号通路增强衰老肌肉干细胞的活化和增殖，从而迅速改善肌肉再生。 青春因子？ 02 GDF11！ 是血液中的什么成分对抗了衰老？血液中是否存在“青春因子”？沿着这一路线，2013年至2014年，哈佛干细胞研究所Amy Wagers和Richard Lee团队连续在《Cell》和《Science》上发表了三篇文章，发现异体共生的老年小鼠在接触年轻小鼠的血液4周后，心肌肥大的症状得到了显著的改善，心肌细胞的体积也有所减小。随后，利用蛋白质组学方法，研究者发现血液中的生长分化因子11（growth differentiation factor-11，GDF11）会随着年龄的增长而逐渐减少。 GDF11 GDF11是转化生长因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）超家族中骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）亚家族中的一个重要成员，在哺乳动物的骨骼、肾等多种器官组织上均有表达。 通过向老年小鼠注射GDF11，研究人员验证了GDF11具有逆转衰老造成的心脏功能下降的作用[4]。紧接着他们又发现GDF11能够逆转衰老肌肉卫星细胞的功能损伤并恢复基因组完整性。老年小鼠GDF11水平的增加也改善了肌肉结构和功能特征，提高了小鼠的力量和运动耐力[5]。同时他们也发现GDF11能够促进老年小鼠的血管重塑，且能够增强脑毛细血管内皮细胞的增殖，促进神经发生[6]。基于上述研究，该团队评估GDF11具有成为抗衰老药物的潜力。 是不是听起来就很AMAZING！  GDF11？ GDF11一时成为风靡全球的“青春因子”，但随之而来的质疑声也水涨船高。 自2015年起，GDF11的抗衰老活性遭到了多个研究团队的质疑。诺华生物研究所David Glass研究团队于2015年7月发表在《Cell Metabolism》上的文章提出，哈佛团队用于检测GDF11的SOMAmer analysis和抗体缺乏特异性，因为其也能同时识别与GDF11结构相似度高达89%的Myostatin。诺华团队建立了GDF11蛋白特异性的免疫分析实验，并进行了RNA-seq实验。根据其实验结果，血液中GDF11的含量随着大鼠和人年龄的增长而增加，且SMAD2/3被磷酸化，导致肌母细胞无法分化，影响肌肉再生[7, 8]。他们的结果直接挑战了哈佛团队研究结论中的基本前提，即GDF11随年龄增长而减少，对GDF11的抗衰老活性提出了公开质疑。 无独有偶，随后在2015年11月的《Circular Research》和《Endocrinology》中，来自天普大学和华盛顿肌肉生物学中心的研究团队分别重新测定了GDF11对衰老心脏的影响及衰老小鼠血清中的GDF11含量。Smith等人发现每天注射rGDF11可显著提高老年小鼠的rGDF11血药浓度，但并没有观察到小鼠心脏或心肌细胞的大小减小，也没有观察到心脏功能发生任何变化[9]。而Rodgers等人则确定了循环中的Myostatin水平随着年龄的增长而下降。他们随后利用缺乏Myostatin的小鼠估计了循环GDF11的水平，发现GDF11几乎比Myostatin低100倍。这表明循环中的GDF11几乎没有生理相关性，应当重新验证此前提出的循环GDF11减少可能导致肌肉、心脏和大脑老化表型这一结论[10]。  GDF11/8！ 那哈佛团队又是怎么回应这些质疑的呢？ 2016年Wagers和Lee团队又在《Circulation Research》上发文，指出诺华团队使用的抗GDF11抗体也存在特异性的问题。该抗体不仅能识别到12.5kDa的GDF11，同时也能识别25kDa的免疫球蛋白轻链，而免疫球蛋白轻链是随年龄的增长而上升的。哈佛团队用了数十种单克隆抗体和ELISA试剂盒进行测定，仍然无法准确区分GDF11和GDF8（Myostatin），但他们认为小鼠、大鼠、马和羊的GDF11/8循环水平随着年龄的增长而下降。在小鼠体内注射GDF11可快速激活体内心肌中的SMAD2和SMAD3信号，并在9天后以剂量依赖性的方式降低年轻（2月龄）和老年（22月龄）小鼠的心脏重量。而对于Rodgers等人的结论，他们则认为应该谨慎对待，因为该结论是基于一项显示Myostatin而非GDF11的选择性检测分析[11]。此外加州大学一项囊括了1,899名心脏病患者的队列研究指出，患者血液中较高的GDF8/11含量与较低的死亡率相关，且患者血液中GDF8/11含量随着年龄的增加有下降的趋势[12]。这也支持了哈佛团队的结论。 概言之，GDF11在逆转衰老中的作用尚未明朗，其详细生理机制的研究有待厂商开发出更稳定的分析试剂盒和重组GDF11蛋白，有待研究人员更深入地阐明其在衰老过程中的作用。 在CNS及各大高分子刊上争这么大半天， 到头来“青春因子”作用待定， 一切都是特异性不够引发的“闹剧”， 哈哈！ Fgf17！ GDF11被搬下神坛，但学界对“返老还童”的研究远远没有结束。 2022年5月最新发表于《Nature》上的Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17这篇文章中，美国斯坦福大学的Tony Wyss-Coray实验室又提出新的思路，认为Fgf17是人们寻找已久的“年轻因子”。 值得注意的是，早在2014年，该实验室就曾给老年小鼠注射年轻小鼠的血浆，发现它们的认知能力得到了提高，能更快地走出迷宫[13]。2017年，他们又进一步揭示了年轻血液的抗衰老效应，认为人类脐带血中的蛋白质TIMP2可以改善老年小鼠的大脑功能[14]。此外，在该团队2019年一项囊括了18位中度至重度阿尔茨海默病患者的小型临床试验中，他们发现年轻人的血浆能够部分恢复患者的自理能力[15]。 在2022年的这项研究中，他们发现将年轻小鼠的脑脊液直接注入老年小鼠的大脑，可以改善老年小鼠的记忆功能。年轻的脑脊液可促进老年海马和原代培养的少突胶质祖细胞（OPC）的增殖和分化。随后研究人员通过SLAMseq对新生mRNA进行代谢标记，确定血清反应因子（SRF），一种驱动肌动蛋白细胞骨架重排的转录因子，作为暴露于年轻CSF后OPC增殖的介质。随着年龄的增长，海马OPC中SRF的表达减少，且注射年轻小鼠脑脊液后该通路能够被诱导激活。研究人员因此在脑脊液中筛选潜在的SRF激活剂，发现成纤维细胞生长因子17（Fibroblast growth factor，Fgf17）能够诱导老年小鼠的OPC增殖和长期记忆巩固，而将其阻断则会损害年轻小鼠的认知[16]。 Fgf17 Fgf17是成纤维细胞生长因子家族的成员，主要在脑组织中表达，且其被证明是胚胎脑的诱导和形成过程中的信号分子，是正常大脑发育所必需的。 这些发现证明了年轻CSF的再生能力，并确定Fgf17是恢复老化大脑少突胶质细胞功能的关键靶点。 给年老小鼠注射年轻小鼠的脑脊液？ 是不是听起来又很玄乎？ 同期刊Zawadzki、Coleman等人评价该研究是大脑健康和衰老领域的突破性进展，其不仅提示了Fgf17作为治疗靶点的潜力，也提示了脑脊液给药对于神经退化性疾病的可能益处[17, 18]。但Fgf17的作用是否足以对衰老的大脑产生可表型的逆转？如何应用研究中的发现来治疗与衰老有关的神经退行性疾病？何以真正逆转人类衰老的大脑？这些都有待进一步的研究来阐明。  一......胡言乱语 怎么样？ 是不是偷偷学会返老还童大法了！ 嘿嘿。  此外，尽管尚待进一步研究阐明是否确实存在某种安全的、可商业化的“青春因子”， 但逆转衰老、“返老还童”真的是我们想要的吗？ 研究已经证明，至少可以通过 合适的锻炼、合理的限制热量摄入 来延缓衰老， 是否“延缓”是优于“逆转”的一种更可行的方案呢？ 抗衰老的路究竟在哪里？ 参考文献 [1] CONBOY I M, CONBOY M J, WAGERS A J, et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment [J]. Nature, 2005, 433(7027): 760-4. [2] CARLSON M E, SUETTA C, CONBOY M J, et al. Molecular aging and rejuvenation of human muscle stem cells [J]. EMBO Mol Med, 2009, 1(8-9): 381-91. [3] ELABD C, COUSIN W, UPADHYAYULA P, et al. Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration [J]. Nat Commun, 2014, 5: 4082. [4] LOFFREDO F S, STEINHAUSER M L, JAY S M, et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy [J]. Cell, 2013, 153(4): 828-39. [5] SINHA M, JANG Y C, OH J, et al. Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle [J]. Science, 2014, 344(6184): 649-52. [6] KATSIMPARDI L, LITTERMAN N K, SCHEIN P A, et al. Vascular and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors [J]. Science, 2014, 344(6184): 630-4. [7] BRUN C E, RUDNICKI M A. GDF11 and the Mythical Fountain of Youth [J]. Cell Metab, 2015, 22(1): 54-6. [8] EGERMAN M A, CADENA S M, GILBERT J A, et al. GDF11 Increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle Regeneration [J]. Cell Metab, 2015, 22(1): 164-74. [9] SMITH S C, ZHANG X, ZHANG X, et al. GDF11 does not rescue aging-related pathological hypertrophy [J]. Circ Res, 2015, 117(11): 926-32. [10] RODGERS B D, ELDRIDGE J A. Reduced Circulating GDF11 Is Unlikely Responsible for Age-Dependent Changes in Mouse Heart, Muscle, and Brain [J]. Endocrinology, 2015, 156(11): 3885-8. [11] POGGIOLI T, VUJIC A, YANG P, et al. Circulating Growth Differentiation Factor 11/8 Levels Decline With Age [J]. Circ Res, 2016, 118(1): 29-37. [12] OLSON K A, BEATTY A L, HEIDECKER B, et al. Association of growth differentiation factor 11/8, putative anti-ageing factor, with cardiovascular outcomes and overall mortality in humans: analysis of the Heart and Soul and HUNT3 cohorts [J]. Eur Heart J, 2015, 36(48): 3426-34. [13] VILLEDA S A, PLAMBECK K E, MIDDELDORP J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice [J]. Nat Med, 2014, 20(6): 659-63. [14] CASTELLANO J M, MOSHER K I, ABBEY R J, et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice [J]. Nature, 2017, 544(7651): 488-92. [15] SHA S J, DEUTSCH G K, TIAN L, et al. Safety, Tolerability, and Feasibility of Young Plasma Infusion in the Plasma for Alzheimer Symptom Amelioration Study: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Neurol, 2019, 76(1): 35-40. [16] IRAM T, KERN F, KAUR A, et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 [J]. Nature, 2022, 605(7910): 509-15. [17] COLEMAN J. Young brain fluid improves memory in old mice [J]. Nature, 2022. [18] ZAWADZKI M, LEHTINEN M K. Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice [J]. Nature, 2022, 605(7910): 428-9. |
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