当我们一天天走向衰老，时间带给我们的绝不仅是眼角的皱纹，或许某天你会突然发现：自己的记忆力怎么似乎大不如从前了？！ 大脑作为人类神经系统最高级部分，一般在我们40岁后加速衰老，而与退行性疾病相关的错误折叠蛋白则会在70-80岁间激增[1]。在人均寿命日益增加的当下，大脑衰老，不应被忽视。 我们能否延缓，甚至逆转大脑衰老呢？长期以来，全球范围内无数学者正以此为目标，开展研究。就在5月11日，来自知名高校斯坦福大学的研究团队发现，将年轻小鼠的脑脊液注射至老年小鼠的大脑中，能显著逆转其脑部衰老，并发现一种名为Fgf17的关键蛋白，有望在未来被实际应用[2]。 研究“Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17”，被刊登于国际顶级学术期刊Nature。 
年轻，让神奇发生？ 年轻个体脑脊液可逆转大脑衰老 作为指挥机体日常生命活动的“中心控制室”，在哺乳动物中，尤其是人类，大脑发育可以说是物种进化中一个非凡的结果。哺乳动物的大脑拥有数量众多的神经元和神经胶质细胞，但伴随衰老，神经细胞的形态、突触连接结构都会发生改变，并导致行为技能的退化[3]。 为了逆转大脑衰老，科学家们曾试图借助如年轻血浆转移至衰老大脑的方法，希望能帮助脑部恢复活力[4, 5]，然而，由于大脑存在天然的屏障（血脑屏障），想要安全高效达到抗衰目的并非易事。 
经过多年探索，在本次试验中，研究人员们选择了与脑细胞关联更为密切的脑脊液 (Cerebrospinal Fluid, CSF)——这种存在于大脑与脊髓中的液体，对大脑神经元祖细胞的增殖、分化至关重要[6]，并且由于衰老，其内如炎症蛋白[7]、脑源性神经营养因子(BDNF)[8]含量都会发生改变。 在突破诸多实际操作难题后（比如脑脊液提取），学者们将从年轻小鼠体内收集的脑脊液缓慢注入老年鼠脑部，惊喜发现老年鼠的记忆能力被大幅改善——幸得“年轻脑脊液”加成的老年鼠保留了40%的记忆，而相较之下，对照组中仅有18%的同龄小鼠还记得“曾经的故事”。 随后的分析表明，被注射来自年轻小鼠的脑脊液后，衰老小鼠脑部的基因表达发生显著改变，其中，少突胶质细胞基因被高度上调。作为中枢神经系统的髓鞘细胞，少突胶质细胞对神经元保护以及神经信号的快速传导意义重大[9]，显然，年轻脑脊液很好改善了这一细胞因年龄增长的退化。 此外，若将年轻人类的脑脊液（平均年龄24.6岁）注入老年小鼠体内，同样能产生神奇功效——少突胶质细胞生长所需信号被激活，大幅促进了少突胶质细胞的形成。 
图注：年轻的脑脊液注射改善了衰老中的记忆丧失，并促进了关键少突胶质细胞的生成 
主要信号转导与关键蛋白被探明， 原来竟是它？ 如此看来，这年轻生物体的脑脊液中的确是存在某种能够“化腐朽为神奇”的青春因子，为了进一步分析其内奥义，研究人员们又开展了相关信号通路的分析。他们发现，在年轻小鼠脑脊液中，血清反应因子（SRF），一种驱动了肌动蛋白细胞骨架重排的转录因子，能够显著促进少突胶质细胞的生成。 并且，在少突胶质细胞的前体细胞中，SRF会随着年龄增长而逐渐下降，但当外源注射来自年轻个体的脑脊液后，SRF关联信号的转导又可以被重新激活。 
图注：SRF信号传导随着年龄的增长而下调，但可以被年轻的脑脊液再次激活 然而，脑脊液中含有数百种可能调控SRF信号转导的物质，如不能抽丝剥茧，打通最后一公里，找寻最后的目标物质，那对于未来临床应用，将仍是壁垒重重。 通过进一步筛选，团队成员最终确定Fgf17（成纤维细胞生长因子17）为逆转大脑衰老的关键因子。这种关键蛋白借助调控肌动蛋白而激活SRF信号，当外源补充Fgf17至老年小鼠，其随衰老下降的少突胶质细胞得到恢复，记忆能力也大幅改善。 并且，若是阻断年轻小鼠机体Fgf17，小鼠们很快便出现了神经元可塑性、记忆与认知能力受损等系列衰老特征。 
图注：Fgf17作为关键因子诱导少突胶质细胞生成并改善记忆 时光派点评 年轻个体内的某种成分具有逆转衰老、改善健康状况的潜力，这样的科学报道已经不是第一次见，像是“换血”改善衰老标识，又如肠道微生物移植延年益寿。对于这些发现，笔者的态度也从最开始如闻“天方夜谭”，到今日思来“原来真有道理”。 对于今日刊登在Nature的这项重大发现，在笔者看来，其突破之处在于，将“玄幻故事”背后的道理说清楚了，并且提供了一个更清晰的未来研究方向。Fgf17作为最终被发掘的关键蛋白，以其作为靶点，研发“长生不老药”可不敢说，但说不定真能诞生某种“护脑药”，挽救千千万被神经退行性疾病困扰的人类。 本项研究通讯作者为斯坦福大学医学院、Paul F. Glenn衰老生物学中心Tony Wyss-Coray教授，斯坦福大学医学院Tal Iram博士为第一作者及共同通讯。 —— TIMEPIE —— 这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！ 
参考文献 [1] Edde, M., Leroux, G., Altena, E., & Chanraud, S. (2021). Functional brain connectivity changes across the human life span: From fetal development to old age. Journal of neuroscience research, 99(1), 236–262. https:///10.1002/jnr.24669 [2] Iram, T., Kern, F., Kaur, A. et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature (2022). https:///10.1038/s41586-022-04722-0 [3] Koch, S. C., Nelson, A., & Hartenstein, V. (2021). Structural aspects of the aging invertebrate brain. Cell and tissue research, 383(3), 931–947. https:///10.1007/s00441-020-03314-6 [4] Castellano, J. M., Mosher, K. I., Abbey, R. J., McBride, A. A., James, M. L., Berdnik, D., Shen, J. C., Zou, B., Xie, X. S., Tingle, M., Hinkson, I. V., Angst, M. S., & Wyss-Coray, T. (2017). Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice. Nature, 544(7651), 488–492. https:///10.1038/nature22067 [5] Villeda, S. A., Plambeck, K. E., Middeldorp, J., Castellano, J. M., Mosher, K. I., Luo, J., Smith, L. K., Bieri, G., Lin, K., Berdnik, D., Wabl, R., Udeochu, J., Wheatley, E. G., Zou, B., Simmons, D. A., Xie, X. S., Longo, F. M., & Wyss-Coray, T. (2014). Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature medicine, 20(6), 659–663. https:///10.1038/nm.3569 [6] Fame, R. M., & Lehtinen, M. K. (2020). Emergence and Developmental Roles of the Cerebrospinal Fluid System. Developmental cell, 52(3), 261–275. https:///10.1016/j.devcel.2020.01.027 [7] Baird, G. S., Nelson, S. K., Keeney, T. R., Stewart, A., Williams, S., Kraemer, S., Peskind, E. R., & Montine, T. J. (2012). Age-dependent changes in the cerebrospinal fluid proteome by slow off-rate modified aptamer array. The American journal of pathology, 180(2), 446–456. https:///10.1016/j.ajpath.2011.10.024 [8] Li, G., Peskind, E. R., Millard, S. P., Chi, P., Sokal, I., Yu, C. E., Bekris, L. M., Raskind, M. A., Galasko, D. R., & Montine, T. J. (2009). Cerebrospinal fluid concentration of brain-derived neurotrophic factor and cognitive function in non-demented subjects. PloS one, 4(5), e5424. https:///10.1371/journal.pone.0005424 [9] Bradl, M., & Lassmann, H. (2010). Oligodendrocytes: biology and pathology. Acta neuropathologica, 119(1), 37–53. https:///10.1007/s00401-009-0601-5 |
|
|
来自： 风清云淡r190qt > 《科技/学术》
