Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 作者：Tal Iram, Fabian Kern, Achint Kaur, Saket Myneni, Allison R. Morningstar, Heather Shin, Miguel A. Garcia, Lakshmi Yerra, Robert Palovics, et al. 期刊：Nature 发表时间：2022/05/11 Recent understanding of how the systemic environment shapes the brain throughout life has led to numerous intervention strategies to slow brain ageing1,2,3. Cerebrospinal fluid (CSF) makes up the immediate environment of brain cells, providing them with nourishing compounds4,5. We discovered that infusing young CSF directly into aged brains improves memory function. Unbiased transcriptome analysis of the hippocampus identified oligodendrocytes to be most responsive to this rejuvenated CSF environment. We further showed that young CSF boosts oligodendrocyte progenitor cell (OPC) proliferation and differentiation in the aged hippocampus and in primary OPC cultures. Using SLAMseq to metabolically label nascent mRNA, we identified serum response factor (SRF), a transcription factor that drives actin cytoskeleton rearrangement, as a mediator of OPC proliferation following exposure to young CSF. With age, SRF expression decreases in hippocampal OPCs, and the pathway is induced by acute injection with young CSF. We screened for potential SRF activators in CSF and found that fibroblast growth factor 17 (Fgf17) infusion is sufficient to induce OPC proliferation and long-term memory consolidation in aged mice while Fgf17 blockade impairs cognition in young mice. These findings demonstrate the rejuvenating power of young CSF and identify Fgf17 as a key target to restore oligodendrocyte function in the ageing brain.
衰老，是所有人不得不面对的过程。开始感觉到衰老的一个典型迹象就是记忆力的下降：人们常常会忘记生活中的一件件小事，记错日常用品的摆放位置，或是在原本熟稔于心的路线上走错路……记忆力为什么会随着年龄增长而下降；面对这一规律，我们有机会逆天改命吗？一项发表于《自然》杂志的研究给出令人意外的答案。斯坦福大学神经科学教授Tony Wyss-Coray带领团队发现，将年轻小鼠的脑脊液注射至老年小鼠的大脑中，能逆转后者的记忆衰退，提升记忆力。我们期待，这项发现最终能帮助我们恢复失去的记忆力。
早在2014年，Wyss-Coray教授团队就发表了一项影响深远的成果：同样是在小鼠实验中，将年轻者的血浆输给老年个体后，老年个体的大脑变年轻了。此后几年，他们进一步解释了年轻血液为什么能逆转大脑衰老——不仅找到了多个与大脑衰老密切相关的血浆蛋白，去年他们还在爱运动的年轻小鼠血液里找到了保护大脑的关键蛋白，这种好处甚至可以通过血液移植分享给懒惰小鼠。（更多阅读：今日《自然》：运动后的血浆，能让躺平小鼠长出更多脑细胞？）
▲最新论文的两位通讯作者Tal Iram博士（左）和Tony Wyss-Coray教授（右）（图片来源：斯坦福大学个人主页） 其实，当Wyss-Coray教授在20多年前开启大脑衰老相关的研究时，首先想到的研究对象不是血液，而是脑脊液——这种存在于大脑与脊髓中的液体，可以说是中枢神经系统中的“血浆”，对正常的大脑发育至关重要；但随着年龄增长，脑脊液的功能也在衰退。但是，他很快就搁置了这个想法，因为提取脑脊液的技术难度太高了。为此，Wyss-Coray教授转而开始研究血液，并取得了上述系列突破。直到5年前，当Tal Iram博士开始在Wyss-Coray实验室担任博士后时，她再次提出了这个大胆的想法：从年轻小鼠的脑室中提取液体，研究能否通过脑脊液的转移恢复老年大脑的活力。又一次，研究者需要挑战如何进入脑脊液循环的封闭通道。为了实现这个设想，Iram博士用了一整年的不懈努力，终于找到了从小鼠大脑中收集这种无色液体的方法。通过高难度的手术，Iram博士可以从一只麻醉的年轻小鼠的大脑中提取大约10微升的脑脊液——或者说，是一滴血体积的十分之一。当她终于收集到大约90微升脑脊液，就会通过一个容器将它们一次性植入一只老年小鼠的背部。实验中的老年小鼠已经经过了改造：头骨已经被钻了一个小孔，而背部则是植入了一个泵，可以用一根细管将液体通过小孔泵入小鼠的大脑。在手术后的一周时间内，植入的年轻脑脊液缓慢抵达大脑。接下来，便是设计实验来检验这些大鼠记忆力的变化。在进行上述实验之前，研究团队已经对这些老年小鼠进行了训练：他们对小鼠的脚部施加电击，同时发出闪光和声音。这样，小鼠就建立起一项特殊的记忆：当同样的闪光与声音再次出现，即使没有施加电击，小鼠也会因为回想起电击的疼痛而吓得僵住。在植入年轻脑脊液的几周之后，研究团队检验了还有多少小鼠能记住这段记忆。结果是，植入年轻脑脊液的老年小鼠中，有40%在闪光和声音出现时呆住不动；而在输入人工脑脊液的对照组中，保留这段记忆的比例只有18%。
▲年轻小鼠的脑脊液提升老年小鼠的记忆力，并促进了少突胶质前体细胞的增殖与分化（图片来源：参考资料[1]） 因此，年轻脑脊液似乎的确起到了提升记忆力的作用。但Wyss-Coray教授团队并未就此止步，接下来他们希望找到参与这个过程的具体细胞与信号分子。研究团队首先借助单细胞RNA测序技术，揭示了记忆中心海马体中的变化。在这里，他们发现有大约270个基因的表达随着年轻脑脊液的到来而发生变化。其中变化最为显著的，是调控少突胶质细胞的基因表达上调。少突胶质细胞在神经元末尾生产一种名为髓磷脂的神经元外侧脂质。如果将神经元连接看作电线，那么覆盖在神经元周围的髓磷脂就相当于电线的绝缘层——它们保护神经元，并且促进神经元的高效交流。
▲流程图展示了注射年轻脑脊液如何提升记忆力（图片来源：参考资料[2]） 在我们产生新的记忆时，干细胞（少突胶质前体细胞）收到信号，在信号的指示下形成新的少突胶质细胞。但随着年龄增长，信号开始减弱，因此新生的少突胶质细胞减少，髓磷脂产量也相应地下降，失去绝缘层的神经元的交流也受到阻碍。而在植入年轻脑脊液之后，这个过程也得到了加强。那么，年轻脑脊液究竟是通过哪些信号分子，提升了老年小鼠的记忆力？Wyss-Coray教授团队进行了进一步的筛选。他们发现，一种名为Fgf17的成纤维细胞生长因子可能是其中的关键。当他们将这种蛋白注入老年小鼠的脑脊液中，即使没有年轻的脑脊液，这些小鼠的记忆力也得到了改善；相反，给年轻小鼠注射Fgf17抗体后，这些年轻者的记忆力也下降了。
当然，要想利用这项研究的发现开发出真正有效的疗法，还有很长的路要走。毕竟，在人体中提取、植入脑脊液，无论是技术还是伦理上，都面临着巨大的挑战。相比之下，Wyss-Coray教授也指出，更可能实现的转化方式，是利用小分子药物来模拟Fgf17蛋白的作用，而这也需要大量的后续研究。此外，除了Fgf17，是否还有其他蛋白质会影响记忆，也需要更多研究来确认。总体而言，这项研究开辟了一个全新的领域，对于大脑环境随年龄变化的方式，这项研究也填补了关键空白。我们期待这项研究将成为一个起点，为基于这类蛋白质的潜在疗法打开全新的大门。从血液到脑脊液，这些不断涌现的新发现或许最终能为我们逆转大脑衰老。参考资料： [1] Iram, T., Kern, F., Kaur, A. et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature (2022). https:///10.1038/s41586-022-04722-0 [2] Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice. Retrieved May 11th, 2022 from https://www./articles/d41586-022-00860-7 [3] Transfusion of brain fluid from young mice is a memory-elevating elixir for old animals. Retrieved May 11th, 2022 from https://www./2022/05/11/transfusion-of-young-cerebrospinal-fluid-is-memory-elevating-elixir/ [4] Spinal Fluid From Young Mice Sharpened Memories of Older Rodents. Retrieved May 11th, 2022 from https://www./2022/05/11/science/mice-aging-memory-spinal-fluid.html
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