使用预测模型设计新的临床测序panel,预测抗癌药物的疗效
研究团队以AZD6244(selumetinib)为例发现将两个独立的模型结合起来时,更多细胞系的药物敏感性预测值与实际测试结果一致。联合模型[MUT(BRAF)&:MUT(NF2)to AZD6244模型]的预测结果使单一模型的敏感性提高了近50%,特异性达到98.2%。
这两个特征的结合可以有效地提高药物反应的预测效果,这一发现在iGMDR逻辑模型的综合数据中得到了证实。此外,基因组中的药物反应模型也在蛋白质组水平上得到证实(例如,在乳腺癌的蛋白质和基因水平上,EXP(EGFR)对AZD6244敏感)。因此,不仅可以利用数据集来发现新的、更有效的抗癌治疗药物反应模型,而且可以基于模型集成设计新的癌症临床测序panel。
BRAF和NF2的合理结合提高了抗肿瘤药物AZD6244的预测效率
利用抗癌药物模型和药物相关基因-药物网络发现最有效的药物治疗策略
依维莫司是一种经批准的mTOR抑制剂,用于多种肿瘤的治疗,通过抑制mTOR复合物1(mTORC1)负反馈环,可导致AKT过度激活。然而,正如模型预测的那样,这些基因的变异将影响抗癌药物的效力,甚至产生耐药性。在许多情况下,当一个基因突变时,单一的抗癌疗法往往会导致耐药性。基于药物相关模型的网络,研究团队发现不同的抗癌药物作用于网络中的宿主药物相关基因。这些抗癌药物的结合可能会设计新的策略来提高药物敏感性和治疗效果。研究证实,mTOR抑制剂(依维莫司)联合曲妥珠单抗可通过过度激活的PI3K-AKT-mTOR通路逆转HER2阳性晚期乳腺癌患者的抗肿瘤作用。曲妥珠单抗被批准用于HER2阳性乳腺癌的临床应用,其作用机制是与RTK(Erb-b2受体)结合并使细胞减速复制。而且依维莫司与达克洛西布联合应用在临床试验中也显示出协同作用。综上,iGMDR收集的抗癌药物模型可识别与同一种癌症相关的不同抗癌药物组合,并且使用药物相关基因-药物网络可发现最有效的癌症治疗药物策略。
利用收集模型,发现不同组织类型的遗传模型和药物敏感性存在巨大差异
由于不同肿瘤的组织特异性,不同组织的肿瘤对同一种药物的反应可能有很大差异。目前肿瘤发病机制的组织特异性已从多种角度进行了分析,但尚未从抗癌药物的遗传模型水平进行分析。在收集到的模型的帮助下,研究团队观察到不同组织类型的遗传模型和药物敏感性存在巨大差异。
研究团队强调经过不同组织来源的癌敏感药物和适应症基因的优先级存在显著差异,这是肿瘤发生组织特异性研究的重要资源。利用模型数据,将能够分析组织特异性治疗方案和参与特定癌症发展的关键基因。