【原】Nature Reviews：肾病中的细胞外囊泡

hzangs 2022-06-09 发布于上海

展开全文

细胞外囊泡由大多数细胞类型释放并在体液中循环。它们作为一种长距离细胞间通讯机制发挥作用，调节靶细胞的基因表达谱和命运。越来越多的证据已经确定了细胞外囊泡在肾脏生理学和病理学中的核心作用。近日，Nature Reviews Nephrology杂志上发表一篇综述，详细介绍了肾脏疾病中细胞外囊泡。尿细胞外囊泡介导肾小球和肾小管细胞之间以及肾小管不同节段之间的串扰，而循环细胞外囊泡介导器官串扰并参与肾损伤和炎症的放大。细胞外囊泡的分子谱反映了起源细胞的类型和病理生理状态，因此可能被用于诊断和预后目的。此外，可靠的临床前数据表明，给予外源性细胞外囊泡可以促进肾脏再生，减少急性和慢性肾脏疾病的炎症和纤维化。干细胞被认为是最有希望的具有再生活性的细胞外囊泡来源。细胞外囊泡也是药物递送的有吸引力的候选者，并且正在研究各种工程策略以改变它们的货物并提高它们的功效。然而，严格的标准化和可扩展的生产策略对于实现细胞外囊泡作为潜在治疗剂的临床应用是必要的。

细胞外囊泡是膜结合囊泡的异质群体，被认为是细胞间通讯的中心信使。它们由大多数细胞类型释放，根据其来源可分为两大类：外泌体，由内体区室释放，平均大小为100纳米；ectosomes，由细胞膜出芽释放，大小范围从微泡到大泡（50 nm到1 μm）。由经历凋亡的细胞释放的凋亡小体、大肿瘤衍生的囊泡（oncosomes）和线粒体衍生的囊泡（mitovesicles），也被归类为细胞外囊泡。

外泌体起源于一个顺序过程，该过程始于质膜的内陷和早期分选内体的从头形成，该内体包含细胞表面蛋白和细胞外成分的混合物。早期分选内体成熟为晚期分选内体，反高尔基网络和内质网参与分选和定义内体的内容。晚期分选内体产生包含腔内囊泡的多泡体，即未来的外泌体（图1）。多泡体可以与溶酶体融合以降解或与细胞膜融合以释放成熟的外泌体。

图1、细胞外囊泡的生物发生和被靶细胞摄取

外泌体的生物发生受转运所需的内体分选复合物(ESCRT)途径的调节。一些ESCRT蛋白，包括TSG101、ALIX、SNARE和HSP90，存在于释放的外泌体。四跨膜蛋白CD9、CD63和CD81通常用作外泌体鉴定的生物标志物。然而，鉴于外泌体和ectosomes在大小和标记方面的界限不确定，一些研究简单地将细胞外囊泡细分为小（<100 nm）、中（100-200 nm）和大细胞外囊泡（>200 nm）。

尽管细胞外囊泡具有异质性和多样性，但它们在许多生理和病理条件下的核心作用已被明确定义。细胞外囊泡在生物体液中含量很高，可以很容易地从这些体液中分离出来。它们的复杂货物反映了起源细胞的类型和病理生理状态，因此代表了重要的信息来源。细胞外囊泡可以被靶细胞以长距离细胞间通信形式内化，这种形式在整个进化过程中一直保持不变。它们的大小和表面分子的差异可能会影响它们被内化的能力。已经观察到细胞外囊泡内化的几种机制，包括内吞作用、微胞饮作用、吞噬作用、膜的血浆或内体融合以及由网格蛋白或小窝蛋白介导的内吞作用。细胞摄取后，细胞外囊泡可能会将其全部货物释放到细胞质中（图1）。这种生物材料的转移，包括细胞外RNA、小的非编码RNA种类、脂质和蛋白质，可能会改变受体细胞。内化的细胞外囊泡也可以被溶酶体降解或回收并释放到细胞外空间中。细胞外囊泡还可以通过受体-配体相互作用激活靶细胞，而不会被内化并传递其内容物。

从肾形成的初始阶段开始，细胞外囊泡似乎在肾脏生理学中起重要作用。胚胎肾干细胞衍生的细胞外囊泡显示调节输尿管芽和控制器官发生的后肾间充质之间的次级诱导相互作用。此外，尿液或循环中存在的细胞外囊泡可能参与肾功能的调节以及肾单位不同区域之间的通讯。细胞外囊泡也可用于各种临床前和临床应用。该综述讨论了细胞外囊泡在肾脏生理和疾病中的作用，以及干细胞来源的细胞外囊泡在急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)和肾移植预处理的临床前模型中的有益作用，强调了细胞外囊泡在肾脏疾病中的当前和未来临床应用。

图2、在尿细胞外囊泡中检测到的肾脏疾病的潜在生物标志物

表1、在尿细胞外囊泡中检测到的肾脏疾病的潜在生物标志物

干细胞来源的细胞外囊泡在肾脏再生中的应用

图4、干细胞来源的细胞外囊泡在肾移植预处理中的应用

表2、工程细胞外囊泡在肾脏疾病模型中的作用

要点：

尿细胞外囊泡在肾小球内、肾小球-肾小管和肾小管内的串扰中起作用，而循环的细胞外囊泡可能介导器官串扰；这些机制可能会放大肾脏损伤并导致疾病进展。
可以使用多重诊断平台分析尿细胞外囊泡，以识别病理过程和起源细胞类型；包括单个细胞外囊泡分析在内的技术进步可能会增加细胞外囊泡制剂批量分析的特异性。
需要在大型患者队列中进行稳健的标准化和验证，以实现基于细胞外囊泡的生物标志物的临床应用。
在急性肾损伤和慢性肾病的动物模型中，干细胞衍生的细胞外囊泡已被证明可以改善肾脏恢复、限制损伤进展并减少纤维化。
各种工程方法可用于将治疗分子装载到细胞外囊泡中并增加其向肾脏的递送。
一项测试间充质干细胞细胞外囊泡给药对慢性肾病患者的疗效的小型临床试验报告了有希望的结果；然而，细胞外囊泡的治疗应用受到缺乏可扩展的制造协议和明确的标准化标准的限制。

参考文献：

Grange C, Bussolati B. Extracellular vesicles in kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2022 May 31:1–15. doi: 10.1038/s41581-022-00586-9. PMID: 35641620; PMCID: PMC9152665.