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阅读前请点“关注”，每天定时分享关于妇科肿瘤及癌症知识，拥抱每一位肿瘤患者，让你在抗癌的路上不孤单~ 2020年5月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准PARP抑制剂奥拉帕利与抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗联合，用于同源重组缺陷（HRD）阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗[1]。 时隔两年，这种疗法给大众带来怎样的获益？它的作用优势又是什么？请允许我一一道来。 什么是PARP抑制剂？ PARP全称为二磷酸腺苷核糖多聚酶(Poly(ADP-ribose) polymerase, PARP)，在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用。 在机体中，正常细胞拥有多种修复DNA损伤的方式，而卵巢肿瘤细胞则以PAPR和HRD为主，其他修复途径受损。当PARP被抑制，肿瘤细胞就很难进行DNA损伤修复，促使肿瘤细胞死亡。相反，正常细胞在PARP被抑制之后继续存活。 这种情况就像是过河，正常细胞可以用多种形式渡过DNA损伤这条河，而肿瘤细胞，尤其是HRD阳性的肿瘤细胞主要依靠PARP来渡河。当PARP抑制剂来打断了这座桥时，肿瘤细胞就会掉进河中死亡，而正常细胞可以通过其它的方式过河，存活下来。 目前在中国批准上市的PARP抑制剂包括：奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利，主要用于卵巢癌、输卵管癌，原发性腹膜癌患者的维持治疗和复发后治疗。 什么是抗血管生成药？ 血管生成是肿瘤生长和转移的重要基础，血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中起着重要作用，而血管内皮生长因子受体(VEGFRs)是酪氨酸激酶信号通路的关键调节因子。 抗血管生成药是通过抑制血管生成的主要因子VEGF和VEGFR，抑制新生血管生成，诱导肿瘤的微环境缺氧，并参与下调BRCA1 / 2（一种抑癌基因，参与DNA损伤修复），使得肿瘤细胞生长停滞。 肿瘤的生长需要依靠血液运输养分来完成，就像马路边的树，需要定期浇水才能存活。抗血管生成药物能够阻断肿瘤的新生血管生成，直接阻断了灌溉肿瘤细胞所需的水管（也就是新生血管），让肿瘤细胞得不到养分，就像长期不浇水的树，逐渐枯萎。 目前在中国批准上市的抗血管生成药包括：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、索拉非尼、阿西替尼、舒尼替尼、瑞格非尼，主要用于妇科肿瘤、胃癌、结直肠癌等治疗。 联合用药的优势是什么？ PARP抑制剂和抗血管生成药可以通过不同的方式来破坏肿瘤的生长，两药协同作用是相互促进，也是相互成就，可以达到1+1＞2的结果。 两药联用的机制主要包括以下4个部分[2]： ① 抗血管生成药物通过下调HRR诱导肿瘤微环境缺氧； ② VEGFR3的抑制被认为是下调了BRCA的表达，诱导细胞周期阻滞，并诱导化疗增敏; ③ EGFR2介导的抑制血管生成降低了血流灌注，增加了缺氧; ④ PARP抑制剂和抗血管生成药物协同作用可能会抑制卵巢癌细胞侵袭和微血管内皮细胞血管的形成。 HRR是正常细胞修复 DNA双链断裂损伤的重要途径，HRR突变与卵巢癌发病密切关联。常见的HRR突变如BRCA1/2突变可导致HRD，表现为对引起DNA断裂的铂类药物以及PARP抑制剂高度敏感。 抗血管生成药中VEGFR3的抑制被认为会下调BRCA 表达，诱导细胞周期停滞，并诱导化学增敏作用。因此，VEGFR3 抑制可使 BRCA 野生型患者（或 BRCAm 已恢复为野生型的患者）受益于PARP抑制剂。 VEGFR2介导的血管生成抑制降低了灌注并增加了缺氧。例如BRCA1/2等基因在缺氧时下调，让野生型患者的肿瘤微环境模拟BRCA突变的状态，从而降低蛋白质产生和 DNA 修复潜力，从而增强对PARP抑制剂的敏感性。 简单来说，抗血管药物能够通过三种不同的方式来增强机体肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性，让更多的患者达到更好的获益。 联合用药的效果如何？ 理论上联合用药能够达到更好的治疗效果，临床治疗中到底如何呢？我们看看近几年临床实验的数据。 维持治疗方面 2020年，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的批准是基于PAOLA-1试验的结果，该试验比较了在贝伐珠单抗联合一线铂类化疗后，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗与安慰剂加贝伐珠单抗在晚期高级别上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌患者中的疗效[3]。 在387名HRD阳性肿瘤患者亚组中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）为37.2个月，安慰剂加贝伐珠单抗组为17.7个月（HR 0.33；95% CI：0.25-0.45）。 在HRD阳性肿瘤患者中，与单独使用贝伐珠单抗相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗的疾病进展或死亡风险降低67%。 在BRCA突变肿瘤患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼单药治疗可降低70%的疾病进展或死亡风险。 01、铂敏感复发 AVANOVA-2 研究则评估了贝伐珠单抗和尼拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效。 结果表明尼拉帕利联合贝伐单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌与单独尼拉帕尼相比，显着提高了已确认的客观缓解率（60% VS 27%）和中位 PFS 6.4个月[4]。 且无论HRD阳性与否，或无化疗间隔的持续时间长短，联合用药都能观察到的PFS获益。相比于尼拉帕利单药，尼拉帕利+贝伐珠单抗均可延长PFS（11.9 vs 5.5），且BRCA野生型患者从尼拉帕利联合贝伐珠单抗中获益更明显。 02、铂耐药复发 2022年3月，SGO年会上刘继红教授团队公布了ANNIE Study的研究结果，尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药复发卵巢癌研究。该研究入组40例患者，只有5例患者携带BRCA1/2基因致病性胚系突变。 评估结果表明：完全缓解1例，部分缓解19例，客观缓解率为55.6%（95% CI 38.1%~72.1%），中位无进展生存期为8.3（95%CI 5.86~10.81）个月，中位总生存期尚未达到[5]。 PARP抑制剂联合抗血管生成药物已成为治疗卵巢癌的新方式，在获批后的两年中也为不同类型的卵巢癌患者带来帮助。毫无疑问，会有越来越多的患者从中受益，在这里期待你们的好消息！ |
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