图1 错构瘤性息肉。息肉表面显示扁平的鳞状上皮。一例错构瘤性息肉（右）存在扁桃体的残余淋巴滤泡（H&E，5×和10×）。息肉的间质显示多个扩张的淋巴管与纤维组织混合。 SCC（HNSCC）是一组位于口咽部、喉部、下咽部、鼻咽部和口腔的恶性肿瘤。总的来说，它们每年约有80万例新发病例和40万例死亡病例。口咽癌在全世界每年约有10万例。典型的危险因素是吸烟和饮酒，但现在已经确定，人乳头瘤病毒（HPV）在口咽癌（OPSCC）的致癌过程中起着重要作用。HPV感染在OPSCC中的作用是至关重要的，在口咽部肿瘤一章中进行了深入的讨论。应该注意的是，HPV在鼻咽部SCC中的作用尚不清楚，尽管一些文章表明HPV感染与鼻咽癌（NPCs）之间可能存在关联。后者将在NPCs部分讨论，NPCs主要与Epstein-Barr病毒（EBV）感染有关。 新的 “WHO 2022”分类中口咽一章节对HPV相关的和HPV无关的OPSCCs进行了明确的区分。将这两种肿瘤类型作为单独术语强调了其致癌性的不同，基于转录活跃的高危HPV（HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59和HPV68）的感染可能参与其中。 HPV感染存在于大约20%到60%的OPSCC中，这也与地理位置相关。例如，在亚洲约有10-20%的OPSCC是HPV相关的，在北美和北欧有60-80%。正如新的分类所概述的，HPV相关的OPSCCs患者通常是男性（男女比例为4:1），白人，社会经济地位高。HPV相关的OPSCCs往往更多发生在不吸烟者身上，但这与国家有很大关系，在一些国家吸烟者的比例超过60%。另一个重要因素是性活动。可能口交伴侣的数量是HPV相关的OPSCCs的主要危险因素之一。性伴侣数量和性频率可能是相关的指标。免疫抑制也是一个风险因素。
最后，尽管许多文献报道HPV相关的OPSCC患者往往发生在年轻群体，但最近的研究表明，在某些区域和社会性条件下，HPV相关的肿瘤也发生于老年患者，这一点已被重新审视。
扁桃体隐窝上皮和表面上皮具有不同的组织学特征。表面上皮是一种分层的、非角化的、形态成熟的和有分化成熟现象，而扁桃体隐窝上皮是网状的，有不连续的基底层。
扁桃体和舌根是Waldeyer淋巴环的一部分，其上皮是淋巴网状上皮。Roberts等人最近的一篇论文和其他文章描述了HPV、基底层细胞和免疫微环境之间有较强的相互作用。此外，隐窝细胞过度表达PD-L1，这使得免疫不耐受并促进细胞增殖。在HPV相关的OPSCCs中，非典型增生或原位癌的概念一直存在并仍有很大争议。特别是由于许多过去被认为是严格意义上的局部肿瘤上皮性病变，实际上在临床上与已发生了淋巴结转移。在组织学上，很难对扁桃体网状上皮进行评估，因为它经常富含淋巴细胞，真正的上皮性病变或怀疑浸润的诊断常常是具有挑战性的。因此，这些非角化型HPV相关的OPSCC应该首先被认为是浸润性的，因为浸润往往发生于具有多孔基底膜的上皮（即舌、腭扁桃体）。
在HPV相关的OPSCCs中描述了SCCs的所有亚型，包括乳头状癌、腺鳞癌、纤毛样癌、淋巴上皮样癌（未分化）、肉瘤样癌/梭形细胞癌和基底样癌（图2）。然而，根据非角化性SCC的新分类，最常见的组织学描述是 '肿瘤细胞的核/浆比高，核呈椭圆形或梭形，细胞质呈合胞状态（细胞边界不清晰），没有细胞间桥，通常没有明显的胞质角化。'根据第四版和第五版的建议，避免使用组织学分化分级。当角化程度较低时，有时可能需要通过使用p40、p63或CK5/6的免疫组化染色，确认这些肿瘤上皮的鳞状细胞表型。
图2 HPV相关的口咽鳞状细胞癌。A基底样癌（H&E，2×），B非角化型（H&E，40×），C淋巴上皮样型（H&E，40×），D乳头状（H&E，10×）亚型
新的WHO分类强调了神经内分泌癌的鉴别诊断要素，本文不再包含这些内容。除了特定的形态学特征外，神经内分泌标志物（chromogranin、synaptophysin或INSM1）的表达是诊断神经内分泌癌的必要条件。CD56是非特异性的，不推荐使用。神经内分泌癌可能局部和异质地表达p63。没有发现P40在神经内分泌癌中的表达，因此它对鳞状分化更有针对性。最后，应该指出的是，p16在神经内分泌癌中经常过度表达。然而，这种过表达可能与HPV无关。尽管如此，真正的HPV相关的大细胞和小细胞神经内分泌癌已经在一些研究中被发现，与HPV相关的OPSCC相比，似乎临床行为更为温和。对于这些口咽部的神经内分泌癌，p16免疫组化染色不够特异，有必要进行HPV检测，如PCR或原位杂交，以确定可能存在高危型HPV感染。
在HPV相关的OPSCC中，上群和中群淋巴结群（II和III级）的淋巴结受累更为常见，诊断时发现的转移灶比与HPV无关的OPSCC更多（75% vs 54%）。转移灶常呈囊状出现是一个高度特异的特征，具有积极的预后价值。最后，淋巴结外转移的发生率高于HPV无关的OPSCC（77% vs 56%），与最初的文献报道不同，这是一个负面的预后因素，尽管不是一个最重要的负面因素。
高危型HPV感染（特别是HPV16感染，在90%的病例中存在），在2017年发布的WHO分类第4版中首次被报道，是OPSCCs的主要风险因素之一。除了流行病学、临床和预后方面的差异，强调了与HPV感染相关的遗传、表观遗传和分子特征也很重要。
HPV高危基因型表达E6和E7肿瘤蛋白。
E6与肿瘤抑制因子p53结合，形成E6/E6AP/p53三聚体复合物，导致p53蛋白水解。E7与磷酸化的视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）结合，释放转录因子E2F，随后促进细胞周期的进展，进而促进p16的过度表达。p16蛋白是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，在细胞周期中发挥着重要作用：它与pRb相互作用，并抑制S期。p16的过表达会阻止Rb家族成员的磷酸化，导致Rb蛋白对E2F的吸收，从而使细胞周期停滞在G1期。其他病毒性肿瘤蛋白如E5的作用不太清楚，它们参与调节免疫监视的作用还有待被证实。对p16蛋白进行免疫染色是诊断组织中高危型HPV感染的一种经济有效的方法。p16蛋白的过表达是E7蛋白表达的一个间接标志。口咽部p16免疫染色的敏感性约为80-90%。一项研究比较了p16免疫染色的阈值。其结论是，使用75%的阈值确定p16阳性可重复性差，而50%的阈值可重复性较高。新的WHO OPSCC分类将阈值设定为70%的肿瘤细胞在核和细胞质染色中均为p16阳性。并强烈建议将p16的免疫染色作为一线诊断工具，并认为它足以识别OPSCC的高危型HPV感染和这些癌的转移。
其他可以建议用来确认HPV感染的检测方法包括PCR（检测HPV DNA）、RT-PCR（检测E6和E7 mRNA）、DNA靶向原位杂交（DNA HSI）和RNA靶向原位杂交（RNA HSI）。表1总结了这些检测的优点和缺点，病理医生需要能够解释其结果。这些HPV检测在特定情况下可能是有用的（例如，不确定的免疫染色结果、P16+角化型癌、纳入的实验研究等）。根据WHO指南，所有OPSCC样本都应进行HPV检测。
表1 不同类型的HPV检测的优点和缺点描述(修改)
至于体细胞突变，两种肿瘤类型之间观察到的突变负荷是相当的。值得注意的是，所有的HNSCCs都被描述为具有较高的体细胞突变率，无论肿瘤生长的位置如何。PIK3CA的突变在HPV相关的肿瘤中占主导地位，而TP53则是HPV无关的肿瘤中最经常突变的基因（41%）。HPV诱发的肿瘤涉及病毒致癌基因E6和E7，通过失活p53改变细胞周期。不同的细胞通路可以解释这一改变。请注意，PTEN（磷酸酶和Tensin同源物）的丢失很常见，与HPV状态无关。
与HPV相关的OPSCCs比与HPV无关的OPSCCs有更好的预后，对放疗更敏感，总生存期也更长。普遍认为，无论采用何种治疗方式，HPV相关的OPSCCs都有较好的预后。大约20%的患者在治疗后没有出现肿瘤复发，3年和5年的总生存率分别为86%和80%，这与HPV无关的OPSCCs患者的生存率有很大不同。
由于这些显著的生物学和临床差异，根据p16标记的不同，HPV相关的OPSCCs在国际癌症控制联盟（UICC）第八版TNM分类及美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统中都有了自己的分类。此外，目前有几项临床实验正在评估替代治疗方法的疗效，如根据HPV状态对OPSCCs进行放疗剂量降级和免疫治疗（而不是使用化疗）。在这种情况下，确定所有OPSCCs的HPV感染状态是必须的。 与HPV无关的OPSCCs因不存在高危HPV感染而与上述的OPSCCs有所区别。最常见的是，这些OPSCCs位于扁桃体区域，但它们也可以在非淋巴上皮部位检测到，如软腭。主要的风险因素是吸烟和长期酗酒。亚硝胺（烟草特异性亚硝胺或TNSAs）和多环芳烃（PAHs）是参与吸烟相关致癌的主要物质。饮酒是包括口咽癌在内的上呼吸道肿瘤的另一个重要风险因素。 最近的研究表明，单纯酒精（没有烟草）在口咽癌中的作用可能被低估。每天饮用≤1杯的患者患口咽癌的相对风险为1.21，每天饮用≥4杯的患者为5.24。与口咽癌一样，烟草和酒精会协同触发致癌作用。 这些SCC具有特定的生物学特征（TP53突变，乏氧特征）或特征性的免疫微环境。目前正在研究OPSCCs的微环境，以确定免疫调节疗法的潜在作用，并了解根据病毒和环境风险因素的不同而产生的致癌畸变。 组织病理学 最常见的形式是角化型SCC，但基底样型、乳头型、梭形细胞/肉瘤型、腺鳞癌或淋巴上皮样癌也有描述。与所有OPSCC一样，p40和p63或细胞角蛋白5/6的免疫组化染色可以表明这些肿瘤的鳞状上皮来源。值得注意的是，与HPV相关的肿瘤不同，在HPV无关的肿瘤中，建议使用三级分类（高分化、中分化和低分化）。表2对这两种类型的OPSCC进行了全面的比较。表2 HPV相关的和HPV无关的OPSCC的比较和特征性表现世界卫生组织头颈部肿瘤分类第五版的更新：口咽部和鼻咽部（二）即将发布，敬请期待！
