【原】肝癌免疫治疗出现副作用怎么办？别慌，它可能是延长生存期的“信号”！

若要细说近几年肿瘤治疗领域的重大突破，免疫治疗必然位列前茅。由于免疫治疗调节免疫微环境、激活机体免疫力的独特机制，不仅免疫单药具有良好的抗肿瘤效果，更甚的是与靶向、介入、手术等治疗手段联合使用时，能起到“1+1＞2”的治疗效果。而且随着众多免疫药物纳入医保，越来越多的肝癌患者通过免疫治疗得到生存获益。

但免疫治疗的过程中，有部分患者发现出现了腹泻、皮疹、食欲不振等不良反应。面对这些不良反应，患者通常认为是一种不好的表现，影响了生活质量；但也有研究认为，免疫治疗的不良反应是免疫系统被激活的具体表现，预示着患者能获得更好的疗效。

那事实究竟如何，就让我们一起来看看吧！

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免疫治疗过程中出现不良反应是好事？

2018 ASCO大会中，一些研究表明，出现至少一项irAE的PD-1单抗治疗患者中，有72%的患者可以观察到持久的临床益处^[1]；而出现irAE患者的中位总的生存期（mOS）是未出现irAE患者的中位总生存期的4.7倍^[2]。

无独有偶，美国的一个研究团队曾对7项免疫治疗的大型临床试验进行了荟萃分析，共纳入了1747名接受免疫治疗的肿瘤患者，既包括其他治疗失败后再接受免疫治疗的患者，也纳入了一些直接一线使用免疫治疗的患者。结果发现：

对免疫治疗响应的患者中，有64%的患者都出现了免疫相关不良反应；

对免疫治疗无响应的患者中，仅有34%的患者出现了不良反应。

而且，与没有出现不良反应的患者相比，有免疫相关性不良反应的患者的总生存期更长。出现不良反应的患者长期生存率约为40%~45%（下图红线），没出现的只有20%（下图蓝线）^[3]。

（患者总体OS曲线图）

这些研究证实了：免疫治疗中出现不良反应可能是一种好的表现，意味着治疗起了作用，激活了机体免疫力，使之与肿瘤对抗。

但尽管如此，不良反应的发生也确实影响患者的生活质量，严重时甚至可能威胁患者的生命安全。因此，面对免疫相关性不良反应（irAE），学会如何处理就显得尤为重要。

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免疫治疗不良反应如何应对？

首选需要明确的是，大多数免疫相关不良反应是轻微且可逆的。而根据发生不良反应的部位不同，可以大致分为以下几类。

1、皮肤相关不良反应

常见的皮肤相关不良反应有斑疹/丘疹，伴有或者不伴有诸如瘙痒、灼痛或紧绷等症状。

处理建议：

• 轻中度皮肤不良反应（皮疹面积不超过全身皮肤的30%），可局部使用润肤剂（如凡士林），并口服抗组胺药物，联合使用中等强度的局部糖皮质激素外用治疗。

• 严重的皮肤不良反应（皮疹面积超过全身皮肤的30%），需要在以上治疗方案基础上，口服糖皮质激素（如泼尼松、甲基强的松龙等），并停用免疫治疗。

日常护理建议：

• 清洁皮肤时使用无刺激的皂液、浴液；

• 适量使用润肤霜；

• 外出时避免阳光照射，做好防晒措施，如戴遮阳帽等；

• 勤剪指甲，避免指甲过长抓破皮肤；

• 保持口腔卫生，多饮水，避免出现口腔溃疡

2、胃肠道相关不良反应

主要表现为腹泻、腹痛等，是免疫治疗常见的毒副作用之一。

图片来源：摄图网

处理建议：

• 根据腹泻程度将免疫相关肠炎分为G1-G4，在治疗策略上主要以激素为主。

• 轻度（G1和G2度）免疫相关肠炎建议可继续使用免疫治疗；

• 重度（G3度）免疫相关肠炎建议暂停免疫治疗；

• 一旦出现危及生命（G4度）免疫相关肠炎建议永久停用免疫治疗。

日常护理建议：

• 注意保持肛周皮肤清洁，使用柔软纸巾清洁，并用温水清洗；

• 适当增加饮水量，约3000ml/天；

• 少吃高纤维、高脂肪、生食，多吃蔬菜；

• 少喝或者尽量不喝酒和咖啡，少吃糖

3、内分泌相关不良反应

包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎、原发性肾上腺功能减退和胰岛素依赖的糖尿病等。

处理建议：

• 出现轻度的甲状腺相关不良反应（一级或者二级），对症处理即可；甲减可使用左甲状腺素（优甲乐），甲亢可使用甲巯咪唑。

• 出现垂体炎、原发性肾上腺功能减退，原则上应该暂停免疫治疗，直至急性症状缓解，伴有临床症状，可予糖皮质激素治疗。

日常护理建议：

• 定期检测促肾上腺皮质激素、甲状腺激素、血糖等；

• 注意劳逸结合，多休息，避免过于劳累；

• 出现异常或者不适，及时前往医院就诊

4、肝脏相关不良反应

通常情况下，出现肝脏相关不良反应最直接的表现是指标改变，包括：谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高；总胆红素升高等。而若无临床表现，少数情况下会有患者伴随发烧。

处理建议：

• 对于伴随产生的肝脏毒性，大体治疗方案以糖皮质激素为主；

• 需要注意的是，对于转氨酶（谷草转氨酶或谷丙转氨酶）升高合并胆红素水平升高类型的肝脏毒性，应该停用免疫检查点抑制剂。

日常护理建议：

• 定期监测肝功能，出现不适及时向医生反馈；劳逸结合，避免过度劳累；

• 多吃富含维生素的食物，如新鲜水果蔬菜；

• 避免高脂肪饮食

5、肺部相关不良反应

主要表现为呼吸短促、咳嗽、胸痛等，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。

图片来源：摄图网

处理建议：

• 轻度不良反应（1级）需要经过影像学的准确评估，并在每次免疫治疗前都要复查影像学（至少三周一次）；

• 中度不良反应（2级）需要暂停免疫治疗，进行一系列检查并针对性的治疗，待不良反应缓解预后，再使用免疫治疗。

• 重度症状的患者，需永久停用免疫治疗。

日常护理建议：

• 适当增加饮水量，保持喉咙湿润；

• 避免吸烟及接触二手烟、油烟；

• 保持室内空气新鲜；

• 避免接触雾霾、烟尘等可以刺激喉咙的物质

6、肾脏相关不良反应

肾脏相关不良反应的发生率较低，但是具有致命的威胁。因此，需要大家重视起来。

处理建议：

• 对于无症状或轻度症状（1级）和中毒症状（2级）的患者，建议暂停使用免疫检查点抑制剂，并且每3~7天就得复查一遍肌酐和尿蛋白。同时，如果需要的话，考虑进行肾活检。

• 重度症状患者需永久停用免疫治疗。

日常护理建议：

• 定期监测肾功能，出现不适及时向医生反馈；

• 劳逸结合，避免过度劳累；

• 多吃富含维生素的食物，如新鲜水果蔬菜；

• 可适量饮水

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免疫治疗过程中常见的问题有哪些？

另外，很多肝癌患者在处理上面那些不良反应时，也会遇到各种各样的问题，下面我们就拿一些大家问的比较多的问题为例，给大家答疑解惑。

1、出现严重的不良反应，如免疫性肺炎或肝炎后，还可以继续使用免疫治疗吗？

轻度免疫性肝炎或肺炎，可密切观察并对症处理，暂不用停用免疫治疗。而出现严重免疫性肺炎或者肝炎，需要停用免疫治疗，并进行对症处理。后续症状缓解后，一般也不能继续使用免疫治疗。

2、免疫治疗副作用越大，治疗效果会越好吗？

治疗副作用的严重程度和治疗效果目前研究没有发现具有正相关关系。初步研究证实免疫治疗出现副作用可能是一种好的表现，但是并不意味着副作用越大，治疗效果越好。

3、免疫治疗有哪些禁忌？

目前研究发现，在免疫治疗期间使用激素、抗生素、胃酸抑制剂与PD-(L)1抑制剂等药物，可能会缩短患者生存期。详情可看（警惕免疫治疗的禁忌，这5类药物会缩短癌症患者生存期！）

图片来源：摄图网

4、避免出现严重不良反应，患者在日常生活中应该做些什么？

首先是在服用其他药物之前和医生进行充分的沟通，看是否和免疫治疗有冲突，然后在医生的指导下进行用药。另外，对于一些中药、补药、保健品、食物等可以提高机体免疫力的食物或者药物，同服时需慎重，最好在医生的指导下服用。

总结

免疫治疗作为目前肝癌治疗领域的重要手段，在抗击肿瘤、延长患者生存期方面起着不可或缺的作用。面对免疫治疗过程中出现的不良反应，我们只要规范正确的应对，就能将这些不良反应对我们的影响降至最低，让免疫治疗成为我们抗击肿瘤的一把“利器”。

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参考文献

[1]Moor RJ, et al. 2018 ASCO Abstract 9067 .

[2]Ricciuti B, et al. 2018 ASCO Abstract 9084 .

[3]Maher V E ,  Fernandes L L ,  Weinstock C , et al. Analysis of the Association Between Adverse Events and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 or Programmed Death Ligand 1 Antibody[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 37(30):2730-2737.

[4]赵静,苏春霞.《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读:对比NCCN免疫治疗相关毒性管理指南[J].实用肿瘤杂志,2020,35(01):11-15.

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责任编辑：觅健科普君