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作者：王平 赵路军 天津市肿瘤医院 一、早期非小细胞肺癌病人的立体定向放射治疗 立体定向放射治疗的应用自21世纪初逐渐得到人们的重视，早期的研究发现通过应用特殊的固定装置及大剂量低分割的放射治疗，可以取得80%以上的3年生存率2。随后的研究发现，对于早期NSCLC，当照射的生物等效剂量（BED）超过100Gy时，生存率会明显增加，当BED低于100Gy时，生存率会明显下降。Onishi报告的241例I期NSCLC病人中，两种不同剂量的3年生存率分别为88.4%和69.4% （P < 0.05)3。 有许多的初步研究发现立体定向放射治疗可以取得很好的治疗效果，采用常规放射治疗技术，提高总的放疗剂量是否也能够达到比较好的治疗结果？常规放疗技术对于早期NSCLC是否真的劣于SBRT？来自丹麦的研究比较了早期NSCLC常规分割大剂量放疗与SBRT的结果，入组病例均为病理证实T1-2N0M0的NSCLC，采用SBRT的100例病人因身体原因不能手术，胸部照射剂量为9天时间内给予3次照射，每次照射剂量15-22Gy，而另外32例身体原因不能手术的病人接受常规分割放射治疗，放射治疗总剂量为80Gy，单次剂量1.8-2.0Gy,7-8周时间完成治疗。治疗结果发现，SBRT病人的中位生存期为36.1个月，而常规分割放疗病人的中位生存期仅为24.4个月（P=0.015）4。 现在，尽管在理想的放射分割剂量、特殊部位肿瘤的照射技术等方面还存在着一些还没有解决的问题，立体定向放射治疗已经成为早期不能或不愿手术NSCLC病人的首选治疗方案。对于可以手术病人，SBRT能否替代手术治疗成为标准治疗方案人们也进行了不懈的研究。多个回顾性研究发现，可手术早期NSCLC病人采用SBRT治疗可以取得更好的生存期，甚至不劣于标准的手术治疗。在2013年的ASTRO会议上，Onishi报告了日本多个中心采用SBRT技术治疗I期NSCLC的临床应用结果，总共有2000多例病人接受了SBRT，放疗剂量32-70Gy/3-12次，中位随访32个月，3年总的生存率和疾病特异生存率分别为72%和85%，其中T1和T2肿瘤的无局部进展生存率分别为87%和72%，生物等效剂量大于100cGy的3年生存率为75%，而BED小于100cGy的为63%（P< 0.01)，进一步的研究还发现，可耐受手术病人的3年OS为 78%，不能耐受手术的病人为68% (p < 0.01)5。对于临床分期I期的NSCLC，70%以上的3年生存率已经接近手术治疗的结果。2012年荷兰报告了可手术治疗的I期NSCLC采用SBRT治疗的前瞻性研究结果，共有177例适合手术治疗的NSCLC病人接受了SBRT，病人的中位年龄为76岁，其中T1期病人占60%，T2期占40%，SBRT的剂量：根据肿瘤位置及大小分为3-8次给予总量60 Gy，本组病人的中位生存期达到61.5个月，1、3、5年生存率分别为94.7%、84.7%和51.3%，也是达到了手术治疗临床I期NSCLC的疗效6。 虽然回顾性研究及前瞻性单臂研究均提示早期NSCLC采用SBRT治疗可以取得不劣于标准手术治疗的疗效，但是迄今为止还没有正式完成的头对头比较早期NSCLC手术治疗和SBRT治疗疗效的随机对照临床研究。虽然曾经有三个国际多中心大型随机对照研究启动，但最终都由于病人入组缓慢而提前终止。美国MD Anderson癌症中心的Zhang JY教授7将荷兰欧洲的ROSEL研究和美国发起的STARS研究数据进行了合并分析，试图比较SBRT和手术治疗早期NSCLC的疗效，在本研究中，临床分期T1-2a (<4厘米) N0M0可手术病人1:1随机分组到SABR或肺叶切除联合纵隔淋巴结清扫组，分析方法采用意向治疗（ITT）分析，主要观察终点为生存期，共有58例病人入组并随机分入SABR（31例）或手术组（27例），SABR组病人的中位随访期为40.2个月，手术组病人为35.4个月，截至到最后随访日期，手术组病人中有6例死亡，而SABR组只有1例，SBRT组病人的3年生存率为95%，而手术组仅仅为79% (p=0.037)，两组的3年无复发生存率分别为86%和80% (p=0.54)。这项研究结果虽然也是回顾性分析，但是数据均来自两个前瞻性随机分组病例，立体定向放射治疗组和手术组病人的临床特征分布均衡，排除了一般回顾性研究经常遇到的SBRT组病人身体条件差的问题，因而得出的结果更为可信。本项研究提示，接受SBRT治疗的早期NSCLC病人的生存期不仅没有低于手术治疗，反而还显著高于手术治疗组。当然，这项研究的回顾性本质以及其较小的样本量影响了其结论的可靠性，但是，这行研究提示我们，早期NSCLC病人SBRT治疗有可能超过手术治疗的结果，我们确实有必要进行大型的前瞻性随机分组研究比较两者的疗效。 二、非小细胞肺癌病人的术后放射治疗 发表于1998年的术后非小细胞肺癌术后放疗的Meta-分析包括9个随机分组研究共2128例病人，研究结果显示术后放疗病人局部复发降低了24%，但是死亡风险却增加了21%，相当于2年生存率降低了7%。进一步的亚组分析发现，术后放疗对总生存期的不利影响仅仅局限于I-II期病人，接受术后放疗的III期非小细胞肺癌病人的生存较未接受放疗的病人无显著差别8。这篇Meta结果对术后放疗的应用产生了重大影响，使完整切除术后的非小细胞肺癌的术后放疗不再成为常规应用的治疗手段。但是，由于这篇meta分析所包括文献的许多缺陷，如过时的放疗技术、包括了部分早期病人、不合理的放疗剂量和分割、过大的照射靶区及对心肺等重要器官的保护不足等，人们对现代条件下的术后放疗对非小细胞肺癌的价值还是充满期待。 在2013年ASTRO年会上，来自美国纽约的Patel S9, 10报告了他们最新的meta分析结果，他们的研究只包括1997年以后发表的相关文献，病人只包括AJCC第七版N2-IIIA期的NSCLC病人，并且也是直接从每个研究的报告数据中提取汇总数据。研究结果发现，术后放疗降低了49%的局部区域复发风险（P < 0.001)，降低了死亡风险23% (P = 0.020) 9, 10。 根据多个回顾性研究结果，术后放疗对于N2以上的NSCLC病人能够降低局部区域复发，有可能能够提高生存率。关键是选择高危病人进行术后放疗，这样才能够提高放疗的针对性，降低放疗不良反应所带来的负面影响。天津医科大学肿瘤医院的研究发现，当原发肿瘤大于3厘米，同时术后纵隔淋巴结转移度（阳性淋巴结个数与清扫淋巴结总数的比值）大于33%时，加用术后放疗能够提高生存率，而两项风险因素均为阴性时，术后放疗反而有可能对总生存有不利影响11。进一步的研究发现，除了淋巴结转移度外，淋巴链受累程度也有可能影响到术后放疗的疗效12。所有这些研究结果均提示，术后放疗不是应不应该做的问题，而是对什么样的病人做及如何做的问题。所有这些问题还需要设计严谨的大型前瞻性临床研究来回答，新型分子生物学的发展也为选择合适的病人给予术后放疗提供了新的工具。 三、局部晚期非小细胞肺癌的综合治疗 多个研究表明，对于能够耐受同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌病人，诱导化疗和巩固化疗并没有进一步提高生存率，提高放疗剂量及加用西妥昔单抗靶向治疗也没能进一步提高病人的生存率。寻找更为有效的同步放化疗药物成为当前局部晚期非小细胞肺癌综合治疗的研究热点之一。 早在2010年，医科院肿瘤医院的II期临床研究发现，采用新一代的化疗药物紫杉醇和卡铂同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌，其生存率并没有超过常规的顺铂联合依托泊苷方案，两者的中位生存期分别为13.5个月和20.2个月（P=0.04），新的药物生存率的下降可能与其放射性肺损伤增加有关13。随后几个回顾性研究及meta分析结果均没有发现紫杉醇和卡铂联合方案并没有超过传统化疗药物顺铂依托泊苷的疗效14, 15。 培美曲塞在进展期肺的非鳞癌病人中的良好疗效也促发了非鳞癌病人同步放化疗时应用培美曲塞的研究。在2014年报告的应用培美曲塞顺铂联合放疗治疗非鳞癌非小细胞肺癌的欧洲多中心II期研究中发现，联合应用培美曲塞顺铂同步胸部放疗可以达到30个月的中位生存期，提示非鳞癌非小细胞肺癌病人应用培美曲塞顺铂方案的同步放化疗有可能优于传统的顺铂依托泊苷方案16。但是，在今年的ASCO会议上， Senan S等17报告了一个国际多中心III期临床研究结果，通过对近600例病人的随机研究发现，和传统的顺铂依托泊苷方案相比，顺铂培美曲塞方案并没能提高总生存及无进展生存期，两者的中位中位生存期分别为25.0个月和26.8个月（P = 0.831），中位无进展生存期分别为9.8个月和11.4个月（P = 0.130），只是后者的血液学毒副作用较顺铂依托泊苷组明显降低，3/4级中心粒细胞减少分别为24.4%和44.5% （P < 0.001)。 近几年来，日本的肿瘤学家们对替吉奥在胸部肿瘤同步放化疗中的地位进行了深入研究，今年ASCO会议上他们报告了最新的II期研究结果，在这个研究中，共有111例不可切除的非小细胞肺癌病人入组，在接受胸部放疗的同时随机接受替吉奥和顺铂或长春瑞滨和顺铂的化疗，结果两组病人的2年生存率分别为76%和69%，中位PFS分别为14.8个月和12.3个月，提示替吉奥联合顺铂有可能优于长春瑞滨联合顺铂的同步化疗方案，毒副作用方面前者也显示了较好的结果，值得继续开展大型的III期研究确认替吉奥联合顺铂在局部晚期非小细胞肺癌中的治疗价值18。 新型化疗药物及靶向治疗药物与放射治疗的同步应用有可能能够提高局部晚期非小细胞肺癌的疗效，延长生存期，降低治疗毒副作用，但是如果应用不当也有可能会增加治疗毒副作用，降低病人的生存期，因而还需要进一步的研究确认。 |
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