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在过去十几年的时间里，随着肿瘤分子诊断的发展及靶向药物的广泛应用，癌症诊治进入精准医学新时代。癌症精准医学既可使患者活得更长、更好，也能够使各类医疗资源得到更为合理的配置。非小细胞肺癌则是其中的典型代表，尤其在肺腺癌中发挥的更为淋漓尽致，如何在精准医学状况下对肺癌诊治进行合理的全程管理日益受到关注。 非小细胞肺癌精准医学下的全程管理 ———————————— | 王哲海 | | 山东省肿瘤医院 |
精确诊断是精准治疗之前提 精确的基因学诊断是肺癌精准医学的基本前提。传统肺癌组织学分类方法已经无法满足肺癌精准医学的要求，首先确定肺癌不同的分子学状态并在整个治疗过程中进行实时地动态监测是全程管理的重要环节。 靶点基因研究的现状 2004年EGER突变的发现以及对TKI的显著疗效成为促动肺癌基因检测的最主要因素。经过10多年的发展，肺癌基因的检测取得了长足进步。吴一龙教授报告显示中国肺癌患者多数驱动基因状态已经明确，比如EGFR突变率达28%、PTEN突变率10%、EML4-ALK重排8%，未知驱动基因状态的只有30%。而对于肺腺癌，可以与临床治疗相结合的驱动基因占到60%～70%。对于已知靶点目前存在的主要问题，一是现有治疗靶点的突变率差异较大，需要进一步开发敏感、快捷、经济的检查方法；二是仍有一些突变基因尚无有效的治疗药物。例如肺腺癌中KRAS突变率高达25%~30%，而且往往提示预后不良，但一直缺乏有效的靶向药物。近来对RAS（KRAS、NRAS、HRAS）研究取得一些进步，RAS癌基因的表达产物RAS蛋白定位于细胞膜内侧，具有GTP酶的活性，法尼基转移酶抑制剂、KRAS下游通路抑制剂selumetinib等均初步显示出一定的临床活性。其他罕见突变如ERBB2 、BRAF、PIK3CA 、MAP2K1和NRAS，尽管目前尚无明确的药物，但随着基因组学的发展，有理由成为有效的治疗靶点。 EGFR突变状态对KTIs的强烈预测价值促动了对癌症基因组学大规模研究的开展，比如癌症基因组计划（TCGA）、临床肺癌基因组计划等。这些综合研究的结果将揭示不同肺癌亚型的基因组学突变、表观遗传学以及蛋白组学的变化，对进一步了解肺癌的复杂性和在优化未来的治疗策略提供有价值的信息。 重复活检：全程管理不可或缺 延迟或克服耐药以及对耐药后的治疗是目前的研究热点之一 无论分子靶向治疗初始疗效如何最终会发生获得性耐药，延迟或克服耐药以及对耐药后的治疗是目前的研究热点之一。理论上说，分子靶向治疗的开始便意味着获得性耐药过程的启动。EGFR敏感突变的获得性耐药机制非常复杂，因此在肿瘤发生进展时重复活检进行相关基因的检测对后续治疗策略的制定尤为重要。EGFR TKIs获得性耐药患者大约有50％为EGFR T790M突变，应用针对EGFR T790M突变有效的靶向药物克唑替尼有效率可达60%；而如果是发生了SCLC转化，则整体治疗方案与非小细胞肺癌则有巨大差异性。 对重复活检方式、方法以及可行性的研究已经获得长足进步 对组织标本进行重复活检包括肺、肝脏、淋巴结和脑转移切除病灶的组织样本是公认的“金标准”。2015年ASCO会议Amanda 研究报告显示一线EGFR-TKI治疗进展后超过70%的患者可进行再次活检。常用获取样本的方法包括显微支气管镜、CT引导下穿刺、手术等。在临床实践中重复活检也面临一些困难，除了患者的意愿之外，接受治疗方式越多，重复活检的机会越低；另外也存在有些患者难以获取组织学样本和样本量过少的情况。在此种情况下，采用血液、恶性浆膜腔积液甚至尿液等作为样本重复检测基因变化便成为一种有效的选择。组织与血浆EGFR突变状态关系已经得到许多研究的验证。韩宝惠教授所主导的国际多中心亚太地区分子流行病学IGNITE现实世界的临床研究结果显示，对2581例肺癌组织/细胞以及相对应患者的血浆中检测的EGFR突变吻合率达到81%，特异性96%。血浆检测EGFR突变在亚洲肺腺癌阳性率26%，阳性预测值达93%。这个迄今为止样本量最大的临床分子流行病学研究提示血浆循环肿瘤DNA而可以作为肿瘤样本无法获取或无法评估的亚太患者EGFR状态的检测。在TKIs治疗过程中对基因变化动态监测的研究同样提示非组织样本的可行性。2015 ASCO会议报道117例TKI获得性耐药患者有55例血浆中查见T790M突变，早于临床进展2.2个月； Hatim则报告22例接受过抗EGFR治疗患者中有15例的尿液中检测到EGFR T790M突变，早于影像学进展3个月。 精准临床医疗活动 精确的诊断对临床医疗行为至少会产生三个方面的影响。首先可以精确指导用药，使患者获得最大程度的获益，同时也可最大程度降低医疗成本。这在EGFR敏感突变的肺腺癌方面有充分的体现，对EGFR敏感突变的患者TKIs的有效率显著优于化疗，高达60%～80%；而对EGFR野生型则完全相反，有效率仅1%～3%明显低于化疗。其次对抗肿瘤新药的开发提供新的方向，有望从根本上解决药物开发的盲目性。针对特定的基因有目的的开发新药，既可加快新药开发的速度，又可节省大量的开发成本。三是会对临床试验的设计产生积极的影响。新试验设计原则是采用合适的药物在合适的时间治疗合适的患者。遵循这一设计原则，未来的临床试验研究将会主要采用两种模式：一是篮子式研究“Basket studies”，是指不考虑肿瘤类型、只针对一个或多个明确的分子靶点来研究特定治疗药物的效果。这种设计对多种类型肿瘤的特殊治疗策略具有促进作用，具有“异病同治”的效果；二是伞状研究模式“Umbrella studies”，指在单一肿瘤类型肿瘤中针对不同的突变评估不同的药物效果，这将对最大程度提高对单一类型肿瘤的疗效具有重要意义，具有“同病异治”的效果。 结语 总之，在过去十年中肺癌的研究成果使得肺癌的总体诊治策略发了生巨大变化。在进入精准医学的时代，重视和强调对肺癌的全程管理具有重要意义。通过动态的组织学或／和血液、浆液检测不断提高在分子学层面诊断的精确性，促动新靶向药物的开发，改善临床研究方案设计和实施，将基因组学数据、功能性研究结果、生物标志物驱动的临床试验数据结合起来，从而实现对个体患者精确诊断、精确治疗，在最大程度的改善患者的生存的同时也能够实现医疗成本的最优化应用。 |
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