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大肠癌靶向药物的问世及研究历程 过去20年，结直肠癌研究领域取得最大进展的是分子靶向药物研究。自2001年，伊马替尼在胃肠间质瘤上的应用，标志着胃肠肿瘤的治疗进入分子靶向时代。而贝伐珠单抗治疗大肠癌Ⅲ期临床试验（AVF2107g）开启了大肠癌靶向治疗之门，贝伐珠单抗的使用使患者中位总生存时间（OS）由15.6个月提升到20.3个月，鉴于此获得美国FDA的批准。 2005年，Grothey和Sargent教授在JCO上发表文章，综合了包含5768例患者的Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验，回归分析发现无论一线所有的化疗方案，患者最长的生存期也仅21个月。 2014年，CALGB 80405临床试验公布结果，患者分别使用西妥昔单抗、贝伐珠单抗等分子靶向药物，患者的平均OS为29.9个月。在第三代药物伊立替康和奥沙利铂的基础上，新发现的几个单抗和小分子靶向药物使得大肠癌生存期接近3年。这足以说明分子靶向药物的重要性。 如何选择分子靶向药物？ 肿瘤相关靶点探索 2000年有文字发表了一个观点，认为肿瘤的发生发展跟300个左右的分子密切相关，我们能用的药物多吗？我们能说已经进入精准医学的时代了吗？其实还很远。真正的精准医学，指的是每一个患者，都能够根据他的基因型得到特定的治疗方案。2015年ASCO年会公布了一系列和肿瘤相关的靶点（图1），但其中能用于大肠癌治疗的寥寥无几。
西妥昔单抗 RAS基因包括3个亚型，即KRAS、NRAS和BRAF。CRYSTAL研究将入组患者随机分为2组，分别给予西妥昔单抗联合mFOLFIRI方案治疗和单独mFOLFIRI方案治疗，结果表明西妥昔单抗治疗晚期大肠癌患者并无太多获益，仅使PFS延长0.9个月。但是，如果我们对Crystal研究中进一步分析，就会发现一个重要的现象。KRAS的外显子2、外显子3、外显子4与NRAS的外显子2、外显子3、外显子4的所有突变位点大约发生在60%的病人。此时把RAS基因突变的病人排除在外发现，西妥昔单抗延长了患者8个月的生存时间。FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗比仅用FOLFIRI治疗可使RAS野生型患者的OS提高8.2个月。因此，全RAS基因的概念已被全球认可，最新NCCN指南也提出这个观点，西妥昔单抗用于临床治疗时需检测全RAS基因，这算是精准医学应用到大肠癌的一个典范。 贝伐珠单抗 1971年提出了Folkman假说，即在无血管化情况下，实体瘤始终处于休眠状态，瘤体为2～3mm3，瘤体体积受限的原因在于氧气和养分向肿瘤扩散的能力不足。因此诞生了针对肿瘤区域的血管形成进而控制肿瘤的理念。贝伐珠单抗直接抑制VEGF，阻断血管生成的级联反应。几乎所有的肿瘤都是由血管供应，如果我们控制了肿瘤血管的供应就能控制肿瘤的生长，这个理念在临床中得到验证（AVF2107）。在这个基础上又开发了新的分子靶向药物阿柏西普。另外一个抗血管形成小分子靶向药物为瑞戈菲尼在大肠癌上也获得了成功。肿瘤的血管相关因子也有很多种，非常遗憾的是，目前还没有能够找到能够预测抗血管生成药物的分子标志物。说明我们在血管靶向治疗方面精准不够，还有很长的路要走。 三大靶向领域的精准治疗 在精准治疗的领域，有三大方向：一是针对EGFR、K-RAS、Her2、mTOR等基因的肿瘤细胞靶向；二是针对血管形成的血管靶向；三是免疫靶向。 PD-1／PD-L1的发现开创了免疫治疗的新纪元。去年，在MMR缺失肿瘤中的PD-1阻断所获得的证据给了我们一个美好的憧憬。队列A为错配修复基因缺陷的结直肠癌，队列B为错配修复基因无缺陷的结直肠癌，队列C为错配修复基因缺陷的非结直肠癌。使用PD-1抑制剂，主要终点为免疫相关20周的PFS以及缓解率。研究发现，有错配修复基因缺陷的大肠癌患者，ORR高达62%，无缺陷的队列，ORR为0，有错配修复基因的非大肠癌病人，60%的患者可以达到比较好的效果。无疑对大肠癌精准免疫治疗起了巨大的促进作用。 精准医学时代仍面临很多困难 肿瘤的异质性对化疗是个挑战，对目前发展的分子靶向治疗同样是巨大的挑战。近年来的研究发现，一个肿瘤内存在很多基因突变，在肿瘤发展过程中，各个肿瘤细胞不断发生各种基因的突变。我们称之为：one tumor=many tumors（一个肿瘤就是很多肿瘤）。我们进入精准的靶向治疗后突然发现，对于具有多种突变的肿瘤，如果单独使用一种药物，是几乎无法彻底控制肿瘤的。此外，尽管抗血管新生药物从机制上看似乎效果很好，但实际只有部分病人有效，而且延长生存期才5个月，到底什么样的病人能够从抗血管新生药物中获益？与血管生成相关的基因也多达十几种，不仅是VEGF，血管靶向药物同样存在个体化治疗的概念。 基于多重突变的现实，有人提出联合靶向治疗的概念，但是怎么联合，哪几个靶向药物可以联合？也是目前临床面临的难题。 目前，已知的驱动基因有限，每一个基因是如何驱动肿瘤的，如何更加明确肿瘤的驱动基因也是未来研究的重点。当我们使用一种药物去控制驱动基因时，可能第二种驱动基因又出现了，又要用另外一种药物去控制。虽然最近几年免疫治疗获得的巨大的成功，但研究已经发现免疫治疗疗效并非万能，有不少患者对免疫治疗不起任何反应。 科学总是在向前发展的，当我们遇到了这些困难之后，我们就会设法去解决这些困难。值得庆幸的是，今天我们又发现了一个很好的方法，即PDX模型，用一只小鼠代表一个病人，把肿瘤病人的CTC或者穿刺得到的肿瘤细胞接种在小鼠身上，让小鼠身上的肿瘤同步生长，再用不同的药物去治疗小鼠，这就是PDTX模型。因为我们可以用几十种化疗药物和分子靶向药物去筛选，最后根据筛选的结果（活体药敏试验）为患者的治疗提供参考。 这种模式在国际上已经得到了应用，根据活体药敏的检测结果进行治疗，患者获得了有效的治疗，不需要暴露在无效的药物之中，降低了毒性，减轻了经济负担，延长了生存。 PDTX还可用于临床药物敏感/耐药分子标志物的鉴定，药物靶点的识别，指导临床试验入组患者的分层，精准个体化治疗。 在人类抗击肿瘤的战争史中，我们已经找到了一条正确的道路，肿瘤患者的生存期得到了显著的延长，部分已经能够达到带瘤生存的目的，我们距离离战胜肿瘤目的地已经不远了，也许很艰难，很挫折，但我们一定能够到达胜利终点！ 作者：李 进 复旦大学附属肿瘤医院 同济大学附属天佑医院 |
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