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一例肺癌脑膜转移病例 细数脑膜转移癌需要脑补的知识点 王启鸣 何振 郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 病例简介 患者，47岁，女性。 · PS：1分，新农合，2015年6月18日以“咳嗽，头痛、恶心、呕吐2月” 为主诉首次入我院。患者2015年4月始咳嗽、咳大量白粘痰，伴有头痛、恶心、呕吐，渐频渐重，偶有喷射性呕吐，呕吐物为胃内容物，逐渐出现视物模糊、行走不稳。 · 在当地医院治疗效果不佳，到郑大一附院查头部MRI+MRV(2015年5月20日)未见异常。 · 河南省中医一附院查 CEA(2015年6月9日)106.68 ng/ml，头部MRI增强(2015年6月9日)右侧额叶部分脑沟内异常强化灶，不除外脑膜炎病变。 · 河南省人民医院腰穿(2015年6月16日)测压240 mmH2O：脑脊液见少数淋巴细胞及极少数圆形单核细胞，细胞轻度异型性。 · 为进一步诊疗来我院。入院查体：T 36.8度，P 98次/分，R 20次/分，BP 150/95 mmHg，颈项强直。
入院辅助检查 2015年6月19日腰穿：脑脊液压力350 mmH2O。我院脑脊液病理(细胞学)：见变性的异型细胞，癌不排除，见图3、表1；河南省人民医院病理科查脑脊液镜检：少数混合性炎性细胞及片团状、散在的异型上皮细胞，考虑转移性腺癌不能排除。
2015年6月20日，我院支气管镜检查(A000020472)：会厌、声门正常，气管环清晰，隆突变钝，黏膜水肿；左总支气管尚通，左肺上叶支气管管口、下叶支气管口、各段支气管管口粘膜浸润水肿，管腔狭窄(活检、灌洗、刷片)；右总支气管通畅，右肺上、中、下各叶、段支气管管口通畅。免疫组化(图4)：CK+，Vim-，CK5/6-，CK7+，Ki-67+60%，P63-，SyN-，LCA-，TTF-1+，NapsinA灶+。病理结果示腺癌。
入院诊断 1.原发性左肺腺癌脑转移、脑膜转移(cT2N2M1 IV 期) 2.癌痛 问题1：脑膜转移的临床诊断依据？ 1. 脑膜转移的临床诊断及鉴别诊断依据 2. 症状：头痛、胀、喷射性呕吐 3. 体征：脑膜刺激征 4. 影像学证据：头部MRI平扫+增强+flair序列 5. 生化：肿瘤标志物升高？ 6. 病理：脑脊液发现癌细胞、异型细胞 问题2：下一步治疗？ 1. 2015年6月23日第一周期化疗 培美曲赛+卡铂 2. 腰穿测压 340 mmH2O 3. 鞘内注射地塞米松5 mg，甲氨喋呤15 mg，每周2次 4. 脱水降颅压、止痛(羟考酮缓释片40 mg q12h)、营养支持治疗 5. 分子病理诊断(EGFR)扩增曲线 EGFR 19外显子高丰度突变，18、20、21外显子检测范围内未见突变。ALK融合蛋白(VentanaIHC)阴性。故对诊断做出以下修正。 修正诊断 1.原发性左肺腺癌脑转移、脑膜转移(cT2N2M1Ⅳ期) EGFR 19外显子高丰度突变、ALK融合蛋白阴性； 2.癌痛 治疗 Fast-actⅡ模式插入“吉非替尼片”口服。1周期化疗后疗效评价为PR。一周期化疗后评估：(1)肺部病灶PR，咳嗽、咳痰好转；(2)脑部病灶缩小，但脑部相关症状无明显缓解，持续恶心、呕吐，视力进行性下降，间断测压，维持在 240~360 mmH2O，每次腰穿放出脑脊液8~10ml后头痛可缓解1~2天。
问题：脑部肿瘤控制良好，颅内压水平持续较高的原因？下一步治疗？ 2015年7月20日在神经外科行“右侧脑室腹腔分流术”。2015年7月31日，第二周期：培美曲赛+卡铂，疗效评价PR；2015年8月25日，第三周期：培美曲赛+卡铂；2015年9月15日，第四周期：培美曲赛+卡铂，疗效评价PR。2015年10月4日 MRI平扫+增强(图5)，脑部病灶较前明显好转。吉非替尼片持续口服，缓解中。目前视力较前好转，治疗前：指数—20 cm；治疗后：指数—50 cm；未再出现恶心、呕吐、头痛、头晕症状。
注：视力指数：如果病人视力较差，距视力表1米仍看不清4.0视标(最大的“E”)，可改用辨认眼前手指的方法来测定视力，由远而近按照最初能看到手指数的距离，记录视力、如靠近至5 cm仍不能看清手指数，则改为整手在眼前摆动，以30 cm到5 cm，记录能看清手摆动的距离。如不能辨别手动，则可在暗室用光投射于眼睛上，检查有无光感和能否判断光投射方向。如光感丧失为全盲。 思考
脑膜转移(LM)又称脑膜癌病，是指恶性肿瘤细胞通过血行转移、淋巴系统转移、脑脊液种植播散至脑膜或邻近肿瘤的直接侵犯脑膜的一种严重病变。由于LM的临床表现复杂多样，缺乏特异性，一般的常规检查很难早期诊断，临床上很容易误诊和漏诊。近年来，随着肺癌治疗疗效的提高，肺癌患者生存期的延长，以及新的医学检查手段不断涌现，LM的发现率逐年增加，其临床发现率约5%。
LM的临床表现常因肿瘤细胞侵犯的部位不同而复杂多样，缺乏特异性，与脑实质、脊髓转移引起的症状以及治疗原发肿瘤出现的毒副反应很难鉴别。我们在临床上因部分患者自诉肩部、颈部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。 脑膜转移的主要临床表现有3种：①脑实质受累及脑膜刺激症状，表现为头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、症状性癫痫发作和肢体活动障碍等；②脑神经受累症状，常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；③脊髓和脊神经根刺激症状，表现为节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍、神经根性疼痛等。
目前国内诊断LM多采用以下标准：①明确的肿瘤病史；②有新发的神经系统症状和体征；③脑脊液细胞学检查阳性；④典型的核磁共振(MRI)影像学表现。凡具备①、②项加上③或④项即可诊断。但脑脊液的细胞学检查发现肿瘤细胞仍是诊断LM的金标准。 脑脊液 脑膜转移者的脑脊液常规检查常会有白细胞数增多、蛋白质增多、氯化物正常或降低、葡萄糖降低等不特异表现，一些亚急性或慢性脑膜炎也可引起上述改变。在脑脊液中发现癌细胞最具诊断价值，首次腰穿查到癌细胞的阳性接近50%，多次腰穿能使阳性率提高到为85%～90%。脑脊液中癌胚抗原(CEA)、神经原特异性烯醇化酶(NSE)和细胞角蛋白19片断(Cyfra21-1)和其他肿瘤标志物会明显升高，有助于诊断。 影像学检查 在LM的诊断中最有价值的影像学检查是脑部MRI增强扫描，其典型表现可以分为4种类型：①脑积水：伴或不伴有脑膜或室管膜的强化；②硬脑膜-蛛网膜强化型：表现为颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化，不延伸至脑沟内；③软脑膜-蛛网膜型：表现为脑表面连续的、可延伸至脑沟内的细线状或结节状强化；④室管膜下强化。MRI增强扫描在脑膜转移诊断中的特异性几乎能够达到100%，但其存在65%的假阴性率和10%的假阳性率。如感染性疾病、反应性脑膜增厚和非感染性脑膜炎等疾病亦可引起脑膜异常强化。脑部CT增强扫描也可显示脑膜或转移病灶处强化作为参考，但常规平扫CT对脑膜转移的诊断价值不大。
肺癌脑膜转移患者的预后极差，各种临床试验一般都把该类患者排除在外。目前LM治疗手段主要包括保守治疗、手术治疗、放射治疗、鞘内化疗、全身化疗和分子靶向治疗等，但疗效并不理想，经综合治疗后患者的中位生存期约4-6个月。治疗的主要目标是改善或稳定神经功能、延长生存时间、提高患者生活质量。糖皮质激素及脱水药物能暂时缓解颅内高压症状。 手术常作辅助性治疗措施，如肺癌脑膜转移患者出现颅内压增高症状或脑室有扩大时，可行侧脑室-腹腔分流手术，以降低颅内压，缓解患者临床症状。另外，可放置经脑室Ommaya储液囊进而避免鞘内化疗所需的反复腰穿，通过Ommaya储液囊增加给药治疗的频率，维持脑脊液中化疗药物的治疗浓度以提高治疗疗效。 放疗不能有效治疗整个蛛网膜下腔的转移瘤，进而影响临床疗效。全脑全脊髓放射治疗易伴发严重的骨髓抑制，生存期并未得以延长，且易引发高病死率，目前临床上已经较少采取。 鞘内化疗可有效提高患者生存期，但鞘内化疗应用的药物是研究的重点。目前鞘内化疗可选择的药物很少，主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌3种。由于鞘内大剂量多次注射化疗药物，会产生较重的神经系统毒性，反复腰穿亦会增加患者的心理负担，且存在化学性脑膜炎及颅内感染风险。 全身化疗可延长患者生存期，其作用比局部化疗更加明显。研究发现用顺铂、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等做全身化疗时对脑膜转移有效。 EGFR-TKI的分子量较小并可少量通过血脑屏障，EGFR-TKI对有EGFR基因敏感突变者常会在短期内获得明显的疗效。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
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