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自2004 年EGFR 突变被发现以来，十二年的临床实践已经充分证实了其在肺癌领域的重要价值，不仅是疗效预测因子，也是生存预后因子，而EGFRTKI历经全球多个大型RCT 研究，毫无争议地奠定了其在突变非小细胞肺癌患者一线治疗中的地位，中位PFS 达7.1~13.7 个月，超越了传统化疗的4.3~6.0 个月。早在2011 年，对初治腺癌患者进行EGFR 检测，阳性者给予TKI 治疗已经作为I 类共识写入NCCN 指南。本文将从三方面梳理靶向治疗在突变患者中的发展历程及未来前景。 —— 突变患者 · 靶向先行 —— 李晓燕 解放军第三O 七医院
EGFR-TKI 一线治疗地位的确立 作为第一个EGFR-TKI，吉非替尼面世以后，先后有IDEALⅠ和IDEALⅡ研究证实了其与安慰剂对照，在化疗失败的肺癌患者中有效率达8.8%～19%，症状缓解率达35%～43%。随后进行的评估吉非替尼是否延长肺癌患者生存期的Ⅲ期临床研究（ISEL）结果显示，与安慰剂比较该药在延长患者生存期方面无统计学意义，但对东方人群或从未吸烟的患者可明显延长生存期，此研究提示需要筛选出对靶向药物有效的“ 优势人群”。而确立里程碑地位的IPASS 研究则首次按照临床病理因素筛选患者，比较吉非替尼对照紫杉醇/卡铂方案在初治不吸烟/轻度吸烟肺腺癌患者中的ORR 和PFS。结果令人欣喜，对于有EGFR 突变的患者，吉非替尼组的PFS 明显优于化疗组，相反，对于没有EGFR 突变的患者，化疗组的PFS 明显优于吉非替尼组；而从有效率上看，没有EGFR 突变的患者接受吉非替尼治疗的有效率竟然低至1.1%，而有EGFR 突变患者接受吉非替尼治疗的有效率为71.2%。基于这样的结果，先后在不同国家进行了八个Ⅲ期临床研究，均验证了一、二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄罗替尼、阿法替尼）在敏感突变的NSCLC 患者的一线治疗中较铂二联化疗有显著优势。三代TKI AZD9291 的首个人体试验结果在2015 年的AS⁃CO 会议上进行了报道，该I 期研究共纳入了60 例均有EGFR 敏感突变的NSCLC 患者（80 mg 和160 mg 剂量各有30 人）。客观缓解率为70%，疾病控制率为97%。报道时中位PFS 还未达到，可统计的3 个月和6 个月的PFS 率为93%和87%，可见对于EGFR 敏感突变的NSCLC 患者，三代TKI 也给出了不俗的数据。 虽然，与化疗相比，TKI 的ORR、DCR 和PFS 均有显著优势，但OS 与化疗无差别，最主要的原因是两组患者先后使用TKI 的机会相当，因此，一线使用TKI 的OS 优势被后续治疗平衡了，但是，肺癌仍是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，本着“两利相权取其重，两害相权取其轻”的治疗原则，考虑TKI的治疗优势和较小的不良反应，对于突变患者，应给予靶向治疗，使患者尽早、尽快地获益。 一代TKI 面临的挑战 随着二、三代TKI 的上市，在临床广泛应用的一代TKI 也面临“生存压力”，假以时日，其是否会被后来者取代，退出一线治疗的舞台？不妨先来看已有的几组数据。 LUX-Lung 7 是全球首个第一代和第二代EGFR-TKI 在晚期NSCLC 的头对头研究，比较了阿法替尼和吉非替尼在未接受过治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效与安全性，其主要研究终点为PFS、以及至治疗失败时间(TTF) 和OS，次要终点包括客观有效率、疾病控制率、肿瘤体积缩小、患者报告的结局与安全性。该研究共入组319例携带常见EGFR 突变（Del19 或L858R）的晚期NSCLC患者，随机分为两组，以1：1 的比例接受每日口服阿法替尼40 mg 或每日口服吉非替尼250 mg。 结果显示，与吉非替尼相比，阿法替尼组PFS 显著提高，进展风险降低27% 。随着时间的推移，PFS 改善更加显著，治疗第18 个月和第24 个月时阿法替尼组的患者无进展生存率高于吉非替尼组，显示了更好的长期获益。除了PFS 优势以外，阿法替尼组患者TTF 显著延长。阿法替尼组客观有效率高于吉非替尼，中位缓解持续时间时间分别为10.1 个月和8.4 个月，OS数据尚不成熟，将在今年晚些时候发布。该研究在安全性方面的结果显示两者没有显著差异，两组内发生严重不良事件和因不良事件而停止治疗的患者总体比例相似，严重不良事件总体发生率相似。 酪氨酸激酶抑制剂，AR⁃CHER 1009 临床试验在之前至少使用过一种化疗方案的晚期NSCLC 患者人群中对Dacomi⁃tinib 与厄洛替尼进行了对比。结果显示这项临床研究不能证明Dacomitinib 与厄洛替尼相比可以提高患者的PFS。正在进行第三项临床试验（ARCHER 1050），用来在未经治疗的EGFR 存在突变的晚期NSCLC 患者中对Dacomi⁃tinib 与吉非替尼进行对比，预计将在2016 年ASCO 年会上报告结果。 2015 年的ASCO 年会上报道了AZD9291 的单臂I 期临床试验结果（如前述），Ⅱ期试验AU⁃RA 扩展队列（选定80 mg 剂量，为I 期剂量递增研究的延续）和AURA2（全球、开放、单组试验）评估了AZD9291 在既往EGFRTIK 治疗后进展患者中的安全性和有效性，取得了阳性结果，PFS 达12.4 个月，因此，其在突变患者中的疗效已不容置疑，但是否比一代TKI 更有优势，则有待RCT 研究的验证。FLAURA 研究已在全球启动，中国大陆将入组120 例患者，旨在比较AZD9291 80mg 剂量和目前治疗标准的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂对初治突变患者的疗效和无进展生存期。 综上，在2015 年ESMO-Asia大会上公布的LUX-lung 7 研究结果显示，无论在有效率方面还是PFS 方面，阿法替尼确实都优于吉非替尼。毒性反应方面，总体上两代药物差别不大，而且这些毒性反应临床上都是可控可治的，推翻了既往“ 第二代EGFR-TKI 药物毒性强于第一代”的认识。但是就目前的临床实践而言，是否可以认为二代、三代TKI 一定优于一代TKI 呢？笔者认为，临床实践比单纯科学探索要复杂得多，真实世界中还需考虑患者的经济承受能力、个体差异等，更需要有后续研究来验证二者的优劣，如果结果一致，则有理由相信二代、三代EGFR-TKI 疗效优于第一代。即便如此，也并不意味着一代TKI 在一线治疗中的地位可能被取代，对耐药机制的探讨及各代药物耐药后是否有相应的治疗药物出现，都会影响临床医生的治疗选择，而如何“排兵布阵”，合理安排一、二、三代EGFR-TKI 的治疗顺序，将是临床医生面临的考验。 一线靶向治疗的突破 多个大型Ⅲ期临床研究的数据告诉我们，一线靶向治疗的PFS 为7~13 个月，不同的临床研究探讨了TKI 联合治疗的不同模式，如与化疗间插治疗，虽为阳性结果，但未能实现ORR 及PFS 的突破。日本学者设计了一项研究（BeTaLung），筛选ECOG 评分0/1，未接受过化疗的3b/4 期或复发非鳞状EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者随机接受厄洛替尼联合贝伐单抗或者单独厄洛替尼治疗，直到疾病进展或出现不可接受毒性。研究主要终点是PFS，次要终点包括OS、ORR、安全性和生活质量。2011 年2 月至2012 年3月，共招募患者154 例（厄洛替尼联合贝伐单抗组及厄洛替尼组各77 例）。两组之间患者特征无明显差异，包括年龄、性别、疾病分期、EGFR 突变类型。结果显示，厄洛替尼联合贝伐单抗组及厄洛替尼组中位PFS 分别为16.0 个月和9.7 个月。EGFR 基因外显子19 缺失的亚组，厄洛替尼联合贝伐单抗组和厄洛替尼组PFS分别为18.0 个月和10.3 个月。L858R 亚组，试验组和对照组的无进展生存期分别为13.9个月和7.1 个月。两组的客观缓解率分别为69.9%和63.6%，无显著差异。该结果不仅提示厄洛替尼联合贝伐单抗显著延长EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期，有可能成为一种新的治疗模式，而且进一步提示19 外显子缺失突变和21 外显子L858R 突变确实是不同的亚组，未来需要区别对待。 一线治疗16 个月的无进展生存期足以令人惊喜，从数据上看超越了任一TKI 的单药治疗，但是这是一项Ⅱ期临床研究，需要多个Ⅲ期临床试验进一步验证，另外，ORR未有显著提高，提示我们，联合血管生成抑制剂并非直接作用于肿瘤细胞，而是可能改善了肿瘤微环境，使得肿瘤能够较长时间维持于无进展状态。 结语 对于EGFR 敏感突变的NSCLC 患者，TKI 的一线治疗地位一经确立，日益稳固，“突变患者，靶向先行”的治疗理念为医生和患者广泛接受，可谓肺癌领域精准医疗的第一缕曙光，使得EGFR 突变型肺癌“慢性病”的概念成为可能。
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