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作者：白春梅教授 单位：北京协和医院
与2018年指南相比，本次指南更新靶向药物推荐：基于国际经典EXTREME和中国CHANGE-2研究，一线治疗推荐铂类联合5-FU化疗基础上联合西妥昔单抗（1A类证据）；新增免疫治疗药物推荐：基于Checkmate-141和KEYNOTE-040研究，二线/挽救治疗推荐纳武利尤单抗、帕博利珠单抗 (1A类证据)。 复发转移性头颈鳞癌的一线治疗 在非鼻咽癌一线治疗，指南I级推荐顺铂 /卡铂+5-FU±西妥昔单抗（1A类证据）；顺铂 /卡铂+紫杉醇±西妥昔单抗（2A类证据）；顺铂+多西他赛±西妥昔单抗（2A 类证据）。II级推荐顺铂+西妥昔单抗 （2A 类证据）；紫杉醇+西妥昔单抗 （2A 类证据）。 在一线治疗中，顺铂联合5-FU（PF方案）或联合紫杉醇类是常用的化疗方案，不适宜接受顺铂的，可以用卡铂替代。 5-FU有可能导致严重的口腔黏膜炎，临床中可用紫杉类药物加以替代。III期随机研究E1395入组218例晚期头颈鳞癌患者，随机接受氟尿嘧啶联合顺铂（PF组）或紫杉醇联合顺铂（TP组）方案，评估两组疗效差异。研究主要终点是OS，次要终点包括缓解率，毒性，生活质量和疼痛强度。结果显示两组1年生存率无显著差异（PF, 41.4%; TP, 32.4%;P=0.49），缓解率无显著差异（PF,29.8%；TP，26.0%）。氟尿嘧啶+顺铂组≥3级毒性高于紫杉醇+顺铂组。 表皮生长因子受体（EGFR）是头颈部鳞癌重要的预后因素和治疗靶点。国际多中心前瞻性III期随机研究EXTREME（442例既往复发或未接受过化疗的转移性头颈鳞癌患者）和中国人群开展的CHANGE-2研究（入组240例患者，2：1随机接受西妥昔单抗联合化疗或单独化疗），均证实在铂类联合5-FU的化疗基础上联合西妥昔单抗显著延长了总生存，同时改善了生活质量。两者研究结果显示，西妥昔单抗联合化疗显著延长OS和PFS（表1和表2）。 表1 EXTREME研究有效性数据
表2 CHANGE-2研究有效性数据
西妥昔单抗联合化疗未显著增加不良反应，大部分毒性无显著差异。在EXTREME研究中，联合西妥昔单抗，皮肤反应、厌食、低镁血症、败血症相比单独化疗组增加；在CHANGE-2研究中，皮肤反应，输注反应，低镁血症两者有差异，西妥昔单抗组高于化疗组。 对无法耐受持续滴注5-FU的患者，多西他赛、顺铂联合西妥昔单抗同样是有效的方案。在II期多中心GORTTE研究中，DP联合西妥昔单抗客观缓解率是44.4%；中位OS是14个月(95% CI:11.3-17.3)；中位PFS是6.2个月(95% CI:5.4-7.2)。 一线无法耐受联合化疗的患者，可以考虑单用顺铂联合西妥昔单抗。Barbara等开展的III期随机对照研究，评估西妥昔单抗+顺铂和安慰剂+顺铂治疗复发或转移头颈部鳞癌患者疗效，主要终点是PFS，次要终点是缓解率、毒性、OS和EGFR相关性临床终点。西妥昔单抗+顺铂组ORR显著高于安慰剂+顺铂组（26.3% vs 9.8%，P=0.029）。 一线无法耐受铂类药物（如高龄）的患者，紫杉醇单药联合西妥昔单抗是替代选择。R. Hitt等人开展的II期研究，评估西妥昔单抗和周期性紫杉醇一线治疗复发/转移HNSCC患者的疗效和安全性，主要终点是客观缓解率，次要终点是缓解持续时间、PFS、OS和安全性。西妥昔单抗联合紫杉醇的客观缓解率为55%（CR，22%；PR，33%），主要不良反应是皮疹，乏力，中性粒细胞减少。 复发转移性头颈部鳞癌的二线/挽救治疗 非鼻咽癌的二线或挽救治疗，I级推荐甲氨喋呤(2A类证据)，多西他赛(2A类证据)或紫杉醇(2A类证据)；II级推荐西妥昔单抗(2A类证据)，纳武利尤单抗(1A类证据)或帕博利珠单抗(1A类证据)。 复发转移性头颈部鳞癌二线治疗疗效较差，目前国内缺乏标准挽救治疗方案，国外常用化疗药物是甲氨喋呤。Simon开展的III期研究，共纳入486例复发或转移头颈部鳞癌患者，吉非替尼组（250mg/天或500mg/天）非劣效于甲氨喋呤组（吉非替尼(250mg/天)vs甲氨喋呤，OS：5.6 月vs 6.7月，P=0.12；ORR：2.7% vs 3.9%，P=0.57；吉非替尼(500mg/天)vs甲氨喋呤，OS：6.0月 vs 6.7月，P=0.39；ORR：7.6% vs 3.9%，P=0.17）。 一线没接受过紫杉类药物，二线使用紫杉醇或多西他赛具有一定的挽救治疗效果。一项双盲、安慰剂对照Ⅲ期随机试验，共纳入270例患者随机均等分配在多西他赛+安慰剂(A组)和多西他赛+吉非替尼(B组)，研究终点是OS、TTP、缓解率和毒性。研究结果显示，两组OS和TTP相当（中位OS，6月 vs 7.3月，P=0.60；中位TTP，2.1月 vs 3.5月，P=0.19），总缓解率相当（6.2% vs 12.5%，P=0.13）。 一项双盲、安慰剂对照Ⅱ期随机试验，共纳入158例经铂类治疗后的复发转移头颈部鳞癌患者随机均等分配在PI3K抑制剂Buparlisib +紫杉醇( A组) 和紫杉醇+安慰剂(B组)，主要研究终点PFS，次要研究终点OS等。紫杉醇单药二线治疗的中位PFS 3.5月(95% CI 2.2–3.7)，中位OS 6.5月(95% CI 5.3–8.8)。 西妥昔单抗也同样适用于一线没有暴露过该药物或PS评分不佳的患者，不需要再次联合铂类。一项非盲、非受控、多中心的Ⅱ期研究，纳入7个国家19个中心的Ⅲ/Ⅳ期转移或复发HNSCC患者，主要研究终点ORR(西妥昔单抗单药治疗阶段)，次要终点是疾病控制率(单药阶段和联合阶段)，缓解持续时间，TTP，OS和KPS从基线的改变。西妥昔单抗客观缓解率和疾病控制率均优于西妥昔单抗+铂类（ORR：13% vs 0%；DCR：46% vs 26%）；中位TTP，西妥昔单抗优于联合铂类（70天 vs 50天）。 2016年美国FDA联系批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗挽救治疗复发转移性头颈鳞癌的适应症，目前该2种药物在国内尚未获得治疗头颈部鳞癌的适应症，二线参加包含抗PD-1/PD-L1单抗的临床试验也是一种合理的选择。在CheckMate-141研究中，二线患者2：1随机进入纳武单抗或者标准治疗组，主要评估两组的OS。纳武单抗组OS显著优于标准治疗（7.5月 vs 5.1月），6个月无进展生存率和缓解率优于标准治疗（6个月无进展生存率：19.7% vs 9.9%，缓解率：13.3% vs 5.8%）。纳武单抗改善患者生存质量，在第9和15周从基线的平均变化看，纳武单抗改善患者疲劳、呼吸困难和食欲不振。KEYNOTE-040研究针对在接受含铂化疗时或之后疾病进展（二线）的R/M头颈鳞癌患者，将免疫治疗药物Pembrolizumab与三种标准化疗药物进行比较：甲氨蝶呤、多西他赛和西妥昔单抗。247名患者被随机分配接受Pembrolizumab治疗，另外248名患者则随机接受三种标准化疗中的一种。Pembrolizumab组的中位总生存期（OS）为8.4个月，而标准化疗组为6.9个月，P值有统计学差异。1年生存率Pembrolizumab组37％，而对照组26.5％。 在2019 NCCN头颈部鳞癌指南对晚期系统治疗推荐进行更新，一线治疗新增：在某些特定情况下有效的治疗选择，帕博利珠单抗（PD-L1表达阳性肿瘤）2B推荐；二线治疗更新：对于复发/不可切除或转移性非鼻咽癌，如果铂类治疗中或经过铂类治疗进展的疾病，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗推荐级别均由2A更改为1类选择推荐。 参考文献: 1. 头颈部鳞癌综合治疗.中国专家共识.2013版. 2. CSCO头颈部肿瘤诊疗指南2018版 3. CSCO头颈部肿瘤诊疗指南2019版 |
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