【原】指南共识 l WHO2022家族性内分泌肿瘤综合征分类（全文）**

CK医学Pro 2022-06-17 发布于北京

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CK注：WHO2022内分泌病理系列的内容继续更新，自2017版以来，还是有很多更新的

本周参加了三中心的一例MEN2A的病例讨论，有一些感触。对于此类涉及多个内分泌腺体或某些内分泌腺外表现的疾病而言，其诊断和处理以及家系的随访和咨询，是很能体现诊治能力的，但往往需要多个学科的紧密合作。这种耗费精力的MDT显然不容易实现，尤其是在繁复的高级别的但定位在“流水线”诊治的医院中。

本文内容为内分泌器官的家族性肿瘤综合征，重点讨论即将出版的WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类第五版的主要更新内容；所涉及的疾病通常是罕见病中的罕见病，病理学的进展使得局部病理可能提示综合征的表现，为临床医生提供帮助。本文强调涉及内分泌器官的最重要综合征的组织病理学和分子遗传学方面的最新进展。第五版新定义和描述的家族性癌症综合征包括：

MAFA相关、
MEN4
MEN5，

另外，包括新报告的DICER1综合征病理学发现。

文中内容还包括：

新版WHO分类在综合征和非综合征家族性甲状腺疾病方面所做的更新。
强调诊断标准的问题，提到可能参与该组的新基因，同时，触及一些免疫组织化学研究的作用，这些研究可以支持这些疾病中的一些诊断。由于病理医生在识别家族性癌症综合征中的肿瘤方面发挥着重要作用，强调经病理途径提高综合征可疑性的最重要线索。
强调在定义这些实体以及确定其与散发性肿瘤相比的临床结果方面的挑战。
问答形式，介绍家族性癌症综合征更新亮点；
涉及内分泌系统的家族性肿瘤综合征15种见下表：

表累及内分泌系统的家族性癌症综合征

临床进展 l 2022WHO分类

家族性内分泌肿瘤综合征

编译：陈康

本文讨论即将到来的2022WHO关于涉及内分泌系统的家族性癌症综合征内分泌和神经内分泌肿瘤分类的更新：

介绍新描述的涉及内分泌系统的家族性肿瘤综合征，
已知综合征的主要更新，
这些综合征中侧重于最新进展的亮点。

尽管一些家族性癌症综合征已在100多年前有所描述，但在过去几十年中，由于DNA测序在诊断病理学、分子病理学和临床遗传学中的应用迅速增加，可识别的肿瘤易感综合征已得到广泛记录。常规使用NGS肯定会继续扩大内分泌肿瘤患者中已知诱发遗传变异的谱。

很多家族性肿瘤综合征患者表现出综合征下的某种疾病并不能提醒医生其为家族性疾病，而常常表现为散发性疾病。对可能与某些癌症相关的家族综合征进行谨慎的临床验证，有助于诊断种系(突变)-驱动的肿瘤形成。散发性肿瘤的情况使这些更强力的检查手段（价格高，但筛查的阳性率可能低）的常规应用似乎是不太适合的。因此，更常见的是报告与这些综合征相关的新综合征和肿瘤。

病理医生在诊断与可遗传综合征相关的肿瘤方面发挥着至关重要的作用。本文讨论特征性形态学、免疫表型和分子学发现。病理医生必须注意与不同综合征相关的组织病理学特征，应及时考虑种系筛查。潜在遗传变异的信息可能会对治疗和监测指南的选择产生影响。

文中会涉及所有这些实体疾病，强调病理医生根据与该综合征相关的内分泌组织的组织病理学和/或免疫组化特征识别不同家族性癌症综合征的可能性。

问题1:新描述的内分泌家族性癌症综合征？

在过去数年中，定义了三种新的涉及内分泌器官和组织的家族性癌症综合征。这些综合征为多发性内分泌肿瘤4型(MEN4)、多发性内分泌肿瘤5型(MEN5)和MAFA相关胰岛素瘤。

MEN4

MEN4综合征是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，由CDKN1B基因的杂合种系突变失活引起。该综合征患者的表型类似于MEN1，因为这些患者在甲状旁腺、垂体和胰腺中可发生肿瘤(图1)。这些患者的症状与MEN1患者相似，但MEN1遗传检测结果为阴性。

图1 胰腺神经内分泌微腺瘤

（Pancreatic neuroendocrine microadenoma）

患有微腺瘤的MEN1患者，胰高血糖素单式染色(红色)，单个散在的胰岛素阳性细胞，代表胰岛残余的非肿瘤性b细胞

将病理学发现作为MEN4诊断的线索，关于组织病理学的可用数据有限，且与报告的散发病例无明显差异。多发性肿瘤的发生谱是唯一已知的线索[Ann Pathol 40:120-133]。甲状旁腺功能亢进是约75%的该综合征患者的常见症状；单腺体疾病是常见的，并没有甲状旁腺切除术后复发的报告[Endocr Relat Cancer 24:T195-T208]。

总体而言，由于MEN4表现不稳定，可通过基因检测确诊MEN4。建议对具有MEN1表型但MEN1突变为阴性的患者进行此类基因检测 [J Cell Physiol 183:10-7；Nat Genet 45:1483-6；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 24:425-37]。

MEN5

MAX肿瘤抑制基因的种系变异导致常染色体显性遗传的MEN5。

患者出现肾上腺髓质嗜铬细胞瘤，通常为双侧，可在一个肾上腺内出现多个病变[J Clin Endocrinol Metab 103:1574-1582]。恶性和/或异时性疾病很常见[Clin Cancer Res 18:2828-37；JAMA Oncol 3:1204-1212；Anticancer Drugs 29:102-105；Surg Case Rep 3:131]。较少见的是肾上腺外交感神经副神经节瘤、神经节神经瘤[J Clin Endocrinol Metab 101:453-60]、节细胞神经母细胞瘤、复合嗜铬细胞瘤/节细胞神经瘤和神经母细胞瘤【Front Endocrinol (Laus-anne) 11:234】。甲状旁腺腺瘤和功能性垂体NET(泌乳素瘤或生长激素瘤)常发生于嗜铬细胞瘤之后。与MEN2相比，未描述甲状腺髓样癌和C细胞增生。

MAX相关肿瘤通常为多发性、双侧和/或多中心性，但与散发性肿瘤难以区分。

该综合征中可能出现肾上腺髓质增生，但其发生率低于MEN2综合征和SDH缺陷型PPGL病患者[J Clin Oncol 29:e200-2]。

目前MAX免疫组化在临床常规中应用有限，不建常规筛查MAX突变[J Clin Endocrinol Metab 106:1163-1182]。

MAFA相关家族性胰岛素瘤

MAFA相关家族性胰岛素瘤是一种由MAFA基因突变序列变异引起的常染色体显性遗传综合征。该综合征的特征为多发性分泌胰岛素的胰腺神经内分泌肿瘤，通常表现为成人发病的高胰岛素血症性低血糖。

这种疾病患者的胰腺大体上表现为多灶性小肿瘤，大小不一，可达1 cm左右。

MAFA相关胰岛素瘤患者的胰腺表现出特征性的多中心和无数产生胰岛素的β细胞增殖，范围从发育不良的B细胞索到多灶性神经内分泌小梁微腺瘤(< 5 mm)和孤立性高分化肿瘤(> 5 mm)(图2)。Ki-67增殖指数始终< 2%。

图2 胰岛素瘤患者，已证实存在MAFA突变，HE可见两个微腺瘤，胰岛素均呈阳性(棕色)

WHO关于该主题的章节强调，尽管胰岛含有正常分布和数量的胰岛素、胰高血糖素、胰腺多肽和生长抑素产生细胞，但小梁增殖仅对胰岛素呈阳性，这有助于将该疾病与MEN1和胰高血糖素细胞腺瘤病和增生区分开来[Am J Surg Pathol 33:339-46；Proc Natl Acad Sci U S A 115:1027-1032]。β细胞增殖的多灶性表明需要进行全胰腺切除术才能治愈[Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2020]。

问题2:什么样的家族性癌症综合征具有多种原始类型的肿瘤？哪些肿瘤和内分泌相关肿瘤属于该综合征？

DICER1种系杂合突变导致DICER1常染色体显性遗传家族性肿瘤综合征。胸膜肺母细胞瘤(PPB)是该综合征中最常见的累及幼儿肺部的原发性恶性肿瘤。之前称为DICER1 PPB家族性肿瘤易感性综合征，最初在大多数病例中被发现，因为存在PPB，但也有其他几种独特且有特征性的肺外肿瘤被描述。

DICER1综合征具有多种特征性肿瘤和发育不良症状。与该综合征相关的肿瘤有(表1):

小儿囊性肾瘤、
睾丸支持-睾丸间质细胞瘤、
胚胎性鼻软骨间叶错构瘤、
两性胚细胞瘤（gynandroblastoma）、
子宫颈横纹肌肉瘤、
原发性中枢神经系统肉瘤、
垂体母细胞瘤、
具有多层玫瑰花结样小脑肿瘤的胚胎性肿瘤(embryonal tumor with multilayered rosettes-like cerebellar tumor)
睫状体髓上皮瘤(ciliary body medulloepithelioma)[ Hum Mutat 40:1939-1953]。

DICER1相关的骶前（presacral）恶性畸胎样肿瘤和其他非肿瘤相关性表现为DICER1第二次体细胞突变的特征。

表1 DICER1综合征表型

从内分泌病理学角度看，甲状腺多结节增生具有向心乳头状增生等独特表现，以及滤泡腺瘤、分化型(DTC)和低分化甲状腺癌(PDTC)等肿瘤[Cancer Cytopathol 128:688-689；Thyroid 30:72-80；]、垂体母细胞瘤和松果体细胞瘤。

在DTC中，体细胞DICER1改变似乎与最常见的体细胞驱动改变(包括BRAFV600E、RAS突变和RET重排)相互排斥。

年轻患者发生甲状腺恶性肿瘤，尤其是分化差或FTC大滤泡变异型患者，应视为DICER1受累的线索[Thyroid 30:1120-1131；Mod Pathol 33:1264-1274；Head Neck Pathol 15:668-675]。

垂体母细胞瘤

垂体母细胞瘤是蝶鞍内的一种胚胎性肿瘤，由原始胚细胞、神经内分泌细胞和Rathke袋上皮细胞的混合物组成，与种系和体细胞DICER1变体相关。垂体母细胞瘤与婴儿库欣病有关[Pituitary 15:365-73；Acta Neuropathol 128:111-22]。

垂体母细胞瘤类似于妊娠~11周的胎儿垂体，由三个细胞成分组成，包括:

呈小叶或弥漫性片状排列的大腺垂体神经内分泌细胞
具有玫瑰花结或腺体/卵泡形成的立方形或柱状原始Rathke袋上皮细胞
小的未分化胚细胞

神经内分泌细胞可变地表达包括ACTH在内的前阿片肽衍生物(图3)、β-内啡肽和促黑素细胞激素。与神经内分泌细胞不同，胚细胞和Rathke囊细胞很少表达垂体转录因子。

图3 DICER1综合征患者的垂体母细胞瘤。

神经内分泌细胞ACTH染色

甲状腺母细胞瘤(Thyroblastoma)

WHO对这种新描述的甲状腺肿瘤的公认定义如下:甲状腺母细胞瘤是一种胚胎性高级别甲状腺肿瘤，由原始甲状腺样滤泡细胞、原始性质的小细胞成分和间充质基质包围而成，表现出不同程度的分化。

甲状腺母细胞瘤(Thyroblastoma)可能由DICER1基因的体细胞突变引起。并不认为甲状腺母细胞瘤是由DICER1综合征中的种系突变引起。在所有检测的甲状腺母细胞瘤病例中均可检测到DICER1突变。

甲状腺母细胞瘤可能是一种认识不足的原发性甲状腺肿瘤，以前被诊断为所谓的恶性甲状腺畸胎瘤（teratoma）或癌肉瘤（carcinosarcoma）。由于早期病例系列中缺乏标准术语，因此没有流行病学数据。

在组织学上，甲状腺母细胞瘤是一种胚胎性肿瘤，在产前发育的前三个月内主要类似于甲状腺实质(图4)。甲状腺母细胞瘤由三个细胞成分组成，其中一个成分以胎儿型TTF 1+/Pax 8+/局灶性甲状腺球蛋白+原始出现的甲状腺滤泡、胎儿型腺体和原始小圆形至椭圆形细胞为代表，排列成不规则的连通固体聚集体和片状，伴有坏死灶，并具有重要的有丝分裂活性。这些成分以排列成束的可变细胞原始梭形细胞基质为界。这些细胞通常对平滑肌肌动蛋白呈阳性，可能对结蛋白和肌生成素呈局灶性阳性。小细胞形成局灶性腺周袖口。半数病例中可见软骨病灶，但不存在分化良好的成人型器官样结构、作为皮脂腺成分的畸胎瘤成分和皮肤附件。原始小细胞成分表达SALL4，但不表达OCT3/4或PLAP[Virchows Arch 477:787-798；Thyroid Res 11:11]。

图4 DICER 1体细胞突变的年轻患者的甲状腺母细胞瘤显示原始微滤泡结构被原始梭形细胞包围，类似于妊娠12-13周时的胎儿甲状腺

DICER1种系突变的检测允许识别肿瘤，并持续识别许多看似不相关的肺外肿瘤。DICER1还可帮助够识别不同疾病实体的若干重叠形态学特征的组织病理学特征。

病理医生在确定DICER1突变相关病变方面发挥着重要作用。特征性甲状腺表现应提醒病理医生注意家族性DICER1相关肿瘤。病理医生应建议对所检查的肿瘤进行适当的检测，并应提醒临床医生注意DICER1突变相关疾病。

问题3:在新的WHO中，家族性非髓样甲状腺癌是如何分类的？

在新的2022 WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类中，对家族性非髓样甲状腺癌进行广泛回顾。该分类确定家族性甲状腺癌的两大组:

(1)综合征型家族性滤泡细胞源性甲状腺癌和

(2)非综合征型家族性滤泡细胞源性甲状腺癌。

综合征性家族性滤泡细胞源性甲状腺癌(SFNMTC/ Syndromic familial follicular cell-derived thyroid carcinoma)是一组异质性滤泡细胞源性甲状腺癌，发生于以非甲状腺癌为主的家族中[Histopathology 72:70-81；Adv Anat Pathol 15:332-49；Adv Anat Pathol 17:428-36；Endocr Pathol 32:77-101]。

SFNMTC包括(表2):

PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS) [Thyroid 21:135-44；. J Clin Invest 129:452-464]
家族性腺瘤性息肉病(FAP) [Arch Pathol Lab Med 143:1382-1398]
DICER1综合征[Mod Pathol]
Carney复合征(CNC/ Carney complex) [Eur J Endocrinol 184:R99-R109]，
Werner综合征(WS) [GeneReviews((R))]。

在SFNMTC中，非甲状腺病变的大多数临床表现占主导地位，其遗传基础已得到很好的确立。

表2 综合征家族性滤泡细胞源性(非髓样)甲状腺癌

(改编自[Mod Pathol 24 Suppl 2:S19-33；Adv Anat Pathol 17:428-36])

AD常染色体显性，AR常染色体隐性，PTC乳头状甲状腺癌，FTC滤泡性甲状腺癌，HCC小细胞癌，ATC间变性甲状腺癌，FTA滤泡性甲状腺腺瘤，HCA小细胞腺瘤，MNG多结节性甲状腺肿，PDTC低分化甲状腺癌，TC甲状腺癌，GAPPS胃腺癌和胃近端息肉病，CHRPE先天性视网膜色素上皮肥大

DICER1综合征患者患甲状腺癌的风险增加16倍[J Clin Endocrinol Metab 102:1614-1622]

PHTS主要是由于PTEN基因的种系突变。这些突变也可能发生在PIK3CA、AKT1、SEC23B或SDH中基因或由于种系KLL甲基化的外突变[Hum Mol Genet 29:R150-R157]。

FAP病例是由APC基因的种系突变引起的[Am J Pathol 160:2055-61；Mod Pathol 31:1168-1179]。DICER1综合征与引起功能丧失的杂合子种系DICER1致病变异体有关[Clin Cancer Res 24:2251-2261；Eur J Med Genet 62:9-14；Eur Thyroid J 9:296-303]。

CNC是由PRKAR1A基因的种系失活突变引起的和不太常见的PRKACB基因，尽管在一些CNC病例中还鉴定了2p16位点，但未发现PRKAR1A突变[J Med Genet 40:268-77]。

WS是由WRN基因突变引起的[Hum Mutat 38:7-15]。

在SFNMTC患者中，甲状腺通常为多结节状，伴有多个双侧滤泡细胞结节伴甲状腺癌。此外，筛状桑椹胚甲状腺癌的组织学类型(图5)与FAP这些肿瘤中存在的β-catenin的特征性核阳性和胞质阳性有关[Endocr Pathol 32:327-335]，用桑椹胚成分染色为CD5和CK5。

图5 与家族性腺瘤性息肉病综合征相关的

筛状桑葚状甲状腺癌。

筛状图案区缺乏纤维基质，滤泡样结构缺乏胶质，乳头内衬立方形或高细胞，缺乏PTC样核特征

众所周知，在PHTS肿瘤中，如毛鞘瘤、胃肠道息肉、成人Lhermitte-Duclos病/发育不良神经节细胞瘤和明显的甲状腺结节[Head Neck Pathol 10:131-8]，PTEN蛋白免疫组化表达的丧失高度指示PHTS[Am J Surg Pathol 35:1505-11]。

非综合征性家族性滤泡细胞源性甲状腺癌(NSFNMTC/ Non-syndromic familial follicular cell-derived thyroid carcinoma)是一组异质性遗传性甲状腺癌，发生于滤泡细胞源性甲状腺癌为主要癌症的家族中。NSFNMTC的遗传改变也是异质性的，且知之甚少，涉及几个候选基因(和位点)，其中一些需要确认。在大多数情况下，这些数据与常染色体显性单基因遗传一致，但也描述了多基因遗传模型[Front Endocrinol (Lausanne) 12:600682]。

NSFNMTC已在WHO分型中在临床上定义为在无既往放射史和遗传性癌症综合征的情况下:

在至少三个一级亲属中存在滤泡细胞源性甲状腺癌，
或在两个或两个以上一级亲属中存在乳头状甲状腺癌(始终在两种情况下)(表3)。

在这些患者中，由于甲状腺癌(通常为乳头状癌)的频繁多中心性和双侧性以及与增生性结节和腺瘤的相关性，甲状腺通常在宏观上表现为多结节性甲状腺肿[Histopathology 72:70-81；Endocr Pathol 32:77-101]。

表3 非综合征家族性非髓样甲状腺癌临床标准

希望在WHO新分类中建立的临床标准将有助于NSFNMTC的遗传基础研究。

问题4：DICER 1综合征的甲状腺病理学发现是什么？

在2022WHO肿瘤分类中，DICER1综合征的公认定义是由DICER1杂合子种系致病变异体引起的常染色体显性肿瘤易感综合征。其特征为累及多器官系统的良性和恶性病变发生率增加，包括胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤、卵巢支持-间质细胞瘤、子宫颈胚胎性横纹肌肉瘤以及内分泌相关病变，如多发性良性和恶性甲状腺肿瘤和垂体母细胞瘤。

DICER1相关甲状腺疾病的大多数患者，特征为MNG，由多处具有可变结构和轻度异型性的良性滤泡结节组成，或滤泡腺瘤，包括滤泡内向心乳头状生长的滤泡腺瘤。早发、家族性或男性MNG应提示考虑DICER1综合征的存在。

与DICER1综合征相关的多结节性甲状腺病变表现为特征性的多发性和双侧滤泡增生结节，如腺瘤样结节和大滤泡样结节、边界清楚的腺瘤和/或表现为滤泡内乳头状生长(所谓的乳头状增生或乳头状腺瘤)的结节，无甲状腺乳头状癌的核特征[J Clin Endocrinol Metab 103:2009-2015]。

在无亚临床甚至临床甲状腺功能亢进的情况下，非肿瘤性甲状腺实质内出现高频率的退化性变化，其特征为大卵泡扩张，这是DICER1相关甲状腺疾病的特征性发现。识别非结节性甲状腺实质中的变化性退化变化应引起对DICER1相关发病机制的怀疑[J Clin Endocrinol Metab 103:2009-2015]。

甲状腺结节的仔细显微镜检查和非病变甲状腺实质的检查进一步可怀疑到DICER1相关甲状腺疾病的可能性，因为大体检查结果与多结节增生无法区分[Cancer Cytopathol 128:688-689]。

多灶性滤泡细胞增殖伴滤泡内向心乳头状突起，也称为乳头状腺瘤（papillary adenoma），是该综合征的特征。

与SEER比率相比，DICER1综合征患者患甲状腺癌的风险增加了16倍。恶性肿瘤的诊断仅限于浸润性生长的肿瘤，且富含低风险滤泡型DTCs[Head Neck Pathol 15:668-675]。种系DICER1突变与发生家族性DTC的风险增加有关。与成人相比，儿童FTC具有明显的基因组改变和发病机制，尤其是以DICER1变体为特征的基因改变和发病机制，应在儿童FTC中予以考虑，尤其是在< 10岁的年轻患者中。大多数癌分化良好(通常为乳头状甲状腺癌的典型、滤泡变异型或实性/小梁变异型)[ Ann Pathol 38:316-320]，但已描述了低分化(高级别)癌的罕见病例[Mod Pathol 33:1264-1274]。在儿童期或青春期诊断为多结节性甲状腺肿伴退化性改变、伴或不伴分化型甲状腺癌或低分化癌时，应怀疑为DICER1综合征。

儿童期和青少年期发作的肿瘤，如低分化甲状腺癌(PDTC)与成人期发作的PDTC病在遗传上有所不同，因为它们与DICER1突变密切相关，并可能预示少数患者出现DICER1综合征。儿童期或青春期发生的PDTCs不太常见[Mod Pathol 33:1264-1274]。

甲状腺母细胞瘤（Thyroblastoma）是一种罕见的DICER1基因相关原始肿瘤，表现为原始微滤泡结构，周围有原始梭形细胞，很少含有异源成分，可能是由DICER1基因的体细胞突变引起的[Am J Surg Pathol 44:826-833; Virchows Arch 477:787-798]。

年轻患者发生甲状腺恶性肿瘤，尤其是分化差或FTC大滤泡变异型患者，应视为DICER1受累的线索。早发性、家族性或男性多结节增生应提示仔细研究DICER1相关肿瘤的个人和家族史。

问题5：家族性癌症综合征的识别和分子发现正在拓展，这些肿瘤约占所有遗传病例的一半

SDH缺陷型肿瘤综合征是一组以琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型瘤形成为特征的综合征，通常与编码琥珀酸脱氢酶亚基(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2)的SDH基因之一中的致病种系序列变体有关，或与SDHC基因的表突变(启动子高度甲基化)有关。

琥珀酸脱氢酶缺陷型肿瘤是指任何显示SDHB免疫组化表达丧失的肿瘤，该表达丧失可作为SDH复合物(也称为线粒体复合物2)功能障碍的标志物，于2005年首次得到证实[PLoS Genet 1:72-80]；而这些发现后来得到进一步确认[Pathology 44:285-92; Histopathology 72:106-116]。尽管散发性疾病可能很少发生，但大多数SDH缺陷型肿瘤病例发生在综合征背景下，因此任何SDH缺陷型肿瘤的发生均被视为综合征性疾病的初步证据。SDH缺陷型肿瘤综合征的分子机制包括编码琥珀酸脱氢酶亚基的SDH基因之一(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2)的种系突变或SDHC基因的表位突变(启动子高度甲基化)。

第五版蓝皮书中SDH缺陷肿瘤综合征分类的一个主要变化与术语“Carney三联征/ Carney triad”的使用有关。Carney三联征以前在临床上被定义为SDH缺陷型GIST、SDH缺陷型副神经节瘤和肺软骨瘤之间的关联。现在，Carney三联征一词仅限于症状性SDH缺陷型肿瘤但未发现潜在的种系突变。根据这一定义，Carney三联征的大多数病例与SDHC基因的启动子超甲基化(外突变)有关，但也有一些病例与种系突变有关，而目前的方法并未鉴定出该突变。

存在一些基因型-表型相关性，因此不同基因更常与某些肿瘤组合和部位相关。表4和5中总结了这些相关性。简言之，SDHB突变在腹内肾上腺外副神经节瘤和/或转移性副神经节瘤中更常见，而SDHD基因突变在头颈部副神经节瘤中更常见[Histopathology 72:106-116]。SDHA突变与SDH缺陷GIST (30%的病例)特别相关，SDHC突变(50%的病例)也是如此。SDHB突变占SDH缺陷型肾癌的绝大多数[Mod Pathol 34:1392-1424];这些突变很少与SDHC或SDHA突变相关，并且实际上从未与SDHD突变相关。在Carney三联征背景之外，肺软骨瘤非常罕见。除了SDHA表达的丧失，具有SDHA双等位基因失活的肿瘤也显示SDHA丧失[Am J Surg Pathol 37:226-33]。

表4 SDH缺陷型肿瘤综合征的临床病理特征

表5 NF1诊断的临床诊断标准

(必须存在两个或两个以上）

[Arch Neurol 45:575–8. PMID: 3128965]

在某些情况下，SDHB和SDHA免疫组化可能难以解释，只有在充当内部对照的非肿瘤细胞中存在保留表达时，才应认为肿瘤存在缺陷(图6)。

图6 SDH缺陷相关肿瘤

a. SDH缺陷的副神经节瘤，具有圆形上皮样细胞巢，胞质局灶性透明或空泡化。

b在这种SDH缺陷的肾细胞癌中，所有肿瘤细胞均表现出明确但微弱的弥漫性SDHB表达(IHC)。这与作为内部阳性对照的非肿瘤细胞中观察到的致密颗粒细胞质表达形成对比。因为肿瘤细胞中的表达非常弱且弥漫性，与内部阳性对照中的颗粒染色形成对比，在这种情况下，SDHB应正确解释为阴性。患者随后被发现具有致病性SDHB突变。

c SDH缺陷型副神经节瘤，伴肿瘤细胞SDH丢失；被认为是SDHB缺陷型，因为在非肿瘤细胞中存在保留的表达，如内皮细胞，其作为内部对照。

所有综合征嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中约有一半为SDH缺陷型。对于SDH缺陷的副神经节瘤的诊断，有一些轻微但不一致的形态学线索，包括上皮样细胞的形成良好的圆形巢，通常伴有局灶性透明或空泡化的细胞质(图6a)[ Am J Surg Pathol 44:422-424]。SDH缺陷的GISTs几乎只在胃中出现，其特征为多样性、丛状/多结节生长模式、上皮样细胞型优势、轻微的巢状结构和频繁的淋巴结转移。尽管缺乏KIT或PDGFRA突变，但SDH缺陷的GISTs表现出KIT和DOG1的弥漫性强免疫组织化学表达。

SDH缺陷的肾癌现在被认为是一个独特的疾病实体(图6b) [Mod Pathol 28:80-94; Am J Surg Pathol 38:1588-602]。尽管变体形态越来越被认可，大多数SDH缺陷型肾癌表现出特征性形态，由平淡的细胞紧密巢组成，胞质为嗜酸性，但非嗜酸细胞性。SDH缺陷肾癌的一个具特征性但不稳定的特征是存在含有嗜酸性或泡状苍白物质的胞质包涵体。肿瘤坏死、核异型性和变异形态意味着更高级别的转化，并与更差的预后相关。

SDH缺陷垂体腺瘤/垂体腺瘤的经验较少，但它们可能更常产生催乳素[Eur J Endocrinol 170:1-12; J Clin Endocrinol Metab 98:E1103-8]。SDH缺陷型肺软骨瘤与软骨样错构瘤的区别在于其轮廓光滑，缺乏脂肪或平滑肌等间质成分。SDHB·IHC可能是SDH缺陷型肺软骨瘤不太可靠的标志物[Histopathology 75:825-832]。

在广泛进行分子检测以评估一系列恶性肿瘤的时代，重要的是要认识到，种系致病变异体在SDHA相对常见，据报道在一些人群中约0.3%的未选择个体中发现，但表现出非常低的寿命外显率(估计为1.7%) [J Med Genet 55:729-734]。因此，如果在SDH缺陷型肿瘤环境之外通过大样本测序进行鉴定，SDHA种系变异可能代表无临床意义的偶然发现[ Am J Surg Pathol 37:226-33]。

问题6:在评估家族性癌症综合征患者的种系突变时，免疫组织化学可能是一种可靠且省时的策略。应使用哪些免疫组织化学标记物来支持家族性癌症综合征的诊断？

免疫组化作为一种经济有效的策略出现，用于评估肿瘤中的体细胞突变和/或家族性癌症易感综合征相关肿瘤患者中的种系突变[Adv Anat Pathol 26:198-209]。识别风险家系能够为遗传性癌症易感综合征患者提供筛查和降低风险的方法。免疫组化标记物可用于多种家族性癌症综合征，包括Carney综合征、FAP筛状-桑椹胚甲状腺癌、家族性SDH缺陷型嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征、甲状腺髓样癌和MEN2、MAX相关肿瘤(MEN5)、甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征以及胰高血糖素细胞增生和瘤形成。下面总结常规组织病理学实验室中使用的最有用的标志物。

SDHB和SDHA免疫组织化学

SDHB免疫组化表达的丧失是SDH复合物任何组分(即SDHA、SDHB、SDHC、SDHD或SDHAF2)双等位基因失活的标志。并且也被称为SDH缺陷。因为在种系突变环境之外，SDH基因的体细胞突变极为罕见[N Engl J Med 357:306-8]，SDH缺乏是SDH缺乏肿瘤综合征的初步证据。除了显示SDHB表达丧失外，与SDHA双等位基因突变相关的肿瘤也显示SDHA表达丧失。

因此，SDHB免疫组化是一种经济有效的SDH缺陷肿瘤综合征筛查检验(图6)。然而，SDHB免疫组化不能代替基因检测，因为所有推定的综合征病例都应通过基因检测进行确认。此外，应谨慎进行SDHB/A免疫组织化学检查和解释。SDHB/A真阴性染色要求非肿瘤细胞中存在内部阳性对照，其应为明显的颗粒状和胞质(即线粒体)。在某些情况下，肿瘤细胞表现出弥漫性胞质红，与内部对照中染色的较暗且明显颗粒状外观形成对比。这种模式通常与SDHD突变有关，应正确解释为阳性[Lan-cet Oncol 10:764-71](图6)。

副纤维蛋白（Parafibromin）免疫组织化学

甲状旁腺功能亢进性颌骨肿瘤(HPTJT/ Hyperparathyroidism jaw tumor)综合征是一种由编码 parafibromin的CDC73基因种系突变引起的常染色体显性遗传疾病。HPTJT综合征表现为原发性甲状旁腺功能亢进，通常由单个甲状旁腺腺瘤或癌引起。大多数患者在长期随访后出现复发性或新发原发性肿瘤。

HPTJT综合征的临床线索包括:

发病年龄更小(尤其是< 40岁)、
肿瘤较大以及
血清PTH和钙水平非常高。

鉴于甲状旁腺癌在普通人群中的罕见性，甲状旁腺癌在HPTJT患者中尤为常见，终生风险接近15%。因此，即使没有家族史，也应考虑所有甲状旁腺癌患者发生HPTJT综合征的可能性[Endocr Pathol 25:30-4]。

与双等位基因CDC73突变/失活（伴或不伴种系突变)相关的甲状旁腺肿瘤被称为“副纤维蛋白（parafibromin）缺陷”[Am J Surg Pathol 43:35-46]。形态学线索包括片状生长、嗜酸性细胞质、核周细胞质透明、核增大偶有双核(图7a)。parafibromin是一种难以进行和解释的染色，需要强调的是，只有 parafibromin的核表达被认为是显著的，对于被认为是 parafibromin缺陷的肿瘤，在充当内部阳性对照的非肿瘤细胞中也应该存在核表达。需要强调的是，在大多数(但不是所有) parafibromin缺乏的甲状旁腺肿瘤中观察到 parafibromin免疫组织化学表达的丧失(图7b) 。

图7 parafibromin缺乏

a这种副纤维蛋白（parafibromin）缺陷型甲状旁腺肿瘤表现出典型的形态特征，由嗜酸性细胞质的细胞组成，常伴有核周细胞质清除。细胞核增大，但N:C比值相对保持，双核频繁。

b parafibromin缺乏的甲状旁腺肿瘤中 parafibromin的免疫组织化学。需要强调的是，重要性仅在于核表达，并且需要在非肿瘤细胞中进行内部阳性对照，以使 parafibromin免疫组化被视为信息性的

MAX免疫组织化学

目前，MAX免疫组化在病理学实践中的整体效用似乎有限，因此不建议将其作为MAX突变的筛查检验。一些研究表明，MAX免疫反应性的丧失可能仅发生于携带截短突变的MAX相关肿瘤[Nat Genet 43:663-7]。然而，MAX免疫组织化学作为MAX突变标志物的敏感性和特异性似乎较差[Histopathology 72:97-105; Endocr Pathol 29:169-175]。

PTEN免疫组化

PTEN是一个肿瘤抑制基因，位置在10q 23.3。PTEN调节细胞迁移、细胞生长、凋亡、细胞周期停滞。已发现Cowden综合征(CS)患者的病变组织中PTEN免疫表达缺失或降低。

2003年证实了小脑发育不良神经节细胞瘤/成人Lhermitte-Duclos病(LDD)中PTEN表达的减少或完全丧失，这是Cowden综合征的一个病理形态学发现[Am J Hum Genet 73:1191-8]。CS患者还证实错构瘤性息肉中PTEN表达缺失[Cancer 117:492-500]。

甲状腺切除术标本中提示CS的特征性病理结果包括多发性腺瘤结节、滤泡性腺瘤(伴结节性增生)、滤泡性癌和/或甲状腺乳头状癌。腺瘤样甲状腺结节中PTEN表达缺失(图8)，并且在甲状腺癌中，无论是在所有结节中还是在结节的子集中，似乎对CS既敏感又特异。已在CS患者的甲状腺病变中证实腺瘤结节(所有结节或异质性结节)中PTEN表达缺失。

图8 PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)中的甲状腺。

特征性表现为多个腺瘤结节，称为“微腺瘤”(左上)。

脂肪浸润和脂肪腺瘤/ lipoadenomas (腺脂肪瘤/ adenolipomas)也很常见(右上角)。

所有结节或结节子集的PTEN免疫组化阴性是PHTS的敏感和特异性指标(下图)。PTEN染色仅在正常滤泡细胞和内皮细胞中保留(内部对照)

其他家族性甲状腺癌

对一些NSFNMTC病例的功能研究已证实，在分别与HABP2、BROX、PLCB1和NOP53基因的致病种系变体相关的甲状腺癌中，存在HABP2、EGFR、磷脂酶Cβ1和NOP53的免疫组织化学过表达[J Endocrinol Invest 44:165-171]。尽管这些免疫组化数据可能有助于病理医生筛选此类肿瘤，但其中一些易感基因和免疫组化数据仍需确认。

问题7:什么样的家族性癌症综合征与甲状旁腺有关？

累及甲状旁腺的家族性癌症综合征包括MEN1、MEN2、HPT-JT和MEN4。在MEN1中，原发性甲状旁腺功能亢进是最常见的特征，几乎发生在所有MEN1患者中。MEN1的甲状旁腺疾病通常累及多个腺体，但也可能不对称，并可能异步发生[Neuroendocrinology 103:18-31]。历史上，术语“甲状旁腺增生”曾用于描述这种多腺体疾病，但现在已知病变由多种单克隆增殖物组成，现在称为多腺体甲状旁腺疾病或多腺体微腺瘤[N Engl J Med 321:213-8]。组织学上，甲状旁腺细胞过多，可能以主要细胞结节性增生为主，但也可观察到其他细胞类型，且通常缺乏正常或萎缩的非病变甲状旁腺组织边缘。MEN1相关的甲状旁腺疾病通常表现为良性，甲状旁腺癌在MEN1非常罕见[Clin Endocrinol (Oxf) 84:244-249]。

尽管MEN2以甲状腺髓样癌为特征，且常伴有嗜铬细胞瘤，但在约3-35%的2A型多发性内分泌瘤(MEN2A)患者中发生甲状旁腺受累。在不到1%的病例中，原发性甲状旁腺功能亢进症是MEN2A的首发表现[Endocr Connect 9:489-497]。甲状旁腺疾病不是MEN2B的组成部分。MEN2A中的甲状旁腺疾病可以是一种单腺体疾病，通常被视为腺瘤，也可以是多腺体疾病。历史上，多腺体疾病被视为“增生”，但多内分泌肿瘤背景下的多腺体疾病更可能代表多发性甲状旁腺肿瘤。

在HPT-JT，甲状旁腺疾病是这种疾病的主要且通常是唯一的特征。但是，也可能发生其他肿瘤，包括累及颌骨的肿瘤以及罕见的肾脏和子宫肿瘤。HPT-JT病是一种由CDC73基因的杂合致病种系序列变体或缺失引起的常染色体显性遗传疾病。CDC73是一种编码 parafibromin的肿瘤抑制基因。HPT-JT病患者通常表现为原发性甲状旁腺功能亢进，在大多数情况下累及单个腺体。随访时间延长，仍可发现发生异时性肿瘤[Surgery 156:1315–24; discussion 1324–5]。由于单个腺体受累是HPT-JT原发性甲状旁腺功能亢进的最常见表现，因此所识别的大多数病变为腺瘤。然而，在HPT-JT，甲状旁腺癌的终生风险高达15%。由于甲状旁腺癌本身非常罕见，因此有研究评估诊断为甲状旁腺癌的个体潜在种系CDC73改变的可能性–在多达30%的散发性甲状旁腺癌中发现此种改变。虽然多种生物标志物可用于评估甲状旁腺，但parafibromin可能是最有用的生物标志物之一。与双等位基因CDC73失活相关的甲状旁腺肿瘤在所有肿瘤细胞中显示 parafibromin完全核丢失，并被视为“ parafibromin缺陷”(图7b)。然而， parafibromin的存在并不排除HPT-JT病的可能性，因为CDC73的点突变可导致保留的parafibromin表达。大多数 parafibromin缺乏的甲状旁腺肿瘤与种系CDC73失活有关，但确实发生双等位体纯突变[Am J Surg Pathol 43:35-46]。无论如何，parafibromin缺陷性甲状旁腺肿瘤的发现是长期随访和潜在基因检测的指征。

问题8:什么样的家族性癌症综合征涉及副神经节和肾上腺髓质？

约50%的MEN2患者出现嗜铬细胞瘤[Lancet Oncol 15:648-55]。副神经节瘤(肾上腺外嗜铬细胞瘤)可在MEN2中发生，但非常罕见(约1%)，可能在MEN2确诊后发生。转移性疾病在MEN2的嗜铬细胞瘤很少见(0-3%) 。尽管MEN2患者可能表现为嗜铬细胞瘤(15%)，但这些肿瘤通常在诊断为甲状腺髓样癌的同时(30%)或之后(55%)被诊断为甲状腺髓样癌。嗜铬细胞瘤在诊断时有症状的占50-69%。在一项针对1210名MEN2患者的大型跨国研究中，563人患有嗜铬细胞瘤，其中44%患有双侧疾病，56%在嗜铬细胞瘤出现时患有单侧嗜铬细胞瘤。单侧嗜铬细胞瘤患者中有30%随后在平均9年内发生对侧嗜铬细胞瘤[Lancet Oncol 15:648-55]。

在对563例嗜铬细胞瘤MEN2患者进行的大型多国研究中，涉及外显子10(密码子609、611、618、620)的RET突变患者的首次嗜铬细胞瘤诊断平均年龄为45岁，涉及外显子11(密码子634)的为37岁，涉及外显子16(密码子918)的为27岁[Lancet Oncol 15:648-55]。在这项大型研究的嗜铬细胞瘤个体中，84%的嗜铬细胞瘤是在涉及密码子634的RET突变个体中鉴定出来的。在日本的一项研究中，在MEN2环境中发生嗜铬细胞瘤的所有个体，如果RET突变涉及918上的代码，则在56岁前发生嗜铬细胞瘤，而在密码子634突变的个体中，嗜铬细胞瘤的外显率在30岁时为25%，在50岁时为52%，在77岁时为88%。在密码子为634和918以外的突变个体中，嗜铬细胞瘤的外显率为32% [Eur J Endocrinol 168:683-7]。

与其他一些综合征相关的嗜铬细胞瘤不同，MEN2组的嗜铬细胞瘤在组织学上似乎与散发性嗜铬细胞瘤无法区分。在MEN2背景下，嗜铬细胞瘤通常为双侧，可能与肾上腺髓质增生有关，或在此背景下为微嗜铬细胞瘤–一种克隆过程。复合嗜铬细胞瘤也可见于MEN2[Asian J Endosc Surg 10:66-69]。

由于致病的MAX种系变异体，在MEN5环境下会发生嗜铬细胞瘤，通常为双侧和在一个腺体内多灶性。嗜铬细胞瘤发生时报告的中位年龄为34岁。肾上腺外交感神经副神经节瘤、神经节神经瘤、神经母细胞瘤及垂体神经内分泌肿瘤亦有报告[J Clin Endocrinol Metab 106:1163-1182]。

问题9:经典家族性癌症综合征有哪些新发现？

MEN1的特征是原发性甲状旁腺功能亢进，这是MEN1最常见的表现，几乎在所有MEN1患者中均存在。MEN1的甲状旁腺疾病是多腺体的，可以是不对称和异步的[World J Surg 35:1993-2005; Ann Surg 255:1171-8]。在历史上，MEN1的多腺体疾病被称为甲状旁腺“增生”。然而，最近的遗传学研究显示，MEN1多腺体甲状旁腺病变为多发性单克隆增生，被视为多发性多腺体腺瘤[N Engl J Med 321:213-8]。与MEN1显著相关的其他肿瘤包括垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤和十二指肠-胰腺神经内分泌肿瘤。除了这些特征性肿瘤之外，多种其他内分泌和非内分泌肿瘤也可发生于MEN1，包括支气管肺神经内分泌肿瘤、胸腺神经内分泌肿瘤、肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤、胶原瘤/ collagenomas、面部血管纤维瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、冬眠瘤/ hibernomas和乳腺癌也已有描述[J Clin Endocrinol Metab 86:5658-71; J Clin Endocrinol Metab 97:2990-3011; N Engl J Med 371:583-4; Nat Rev Endocrinol 17:207-224; World J Surg Oncol 9:6; Eur J Endocrinol 166:269-79]。

在MEN2背景下，基因型-表型相关性数据的增加导致对疾病特征的更好理解以及预后风险分类的改进[Multiple endocrine neoplasia type 2: A reveiw. Semin Cancer Biol]。经典MEN2A(约占MEN2的95%)与甲状腺髓样癌(90%)、嗜铬细胞瘤(30%)和原发性甲状旁腺功能亢进症(10%)有关，而MEN2A伴皮肤淀粉样变性病的MTC (95%)、嗜铬细胞瘤(50%)和原发性甲状旁腺功能亢进症(15%)的患病率略高，而MEN2A伴先天性巨结肠的MTC (80%)、嗜铬细胞瘤(20%)和原发性甲状旁腺功能亢进症(5)的患病率略低。在约占MEN2人群5%的MEN2B中，MTC患病率为100%，嗜铬细胞瘤患病率为50%，神经节神经瘤患病率为100%，马凡样表现患病率为70%，角膜神经肥大患病率为45%，alacrima/无泪症患病率为40% 。RET种系变异体众多，且并非都具有致病性。在这种情况下，必须仔细考虑大量经常报告的与遗传性甲状腺髓样癌相关的RET种系变异，因为它比传统的MEN2A (经典型，伴先天性巨结肠、皮肤淀粉样苔藓和家族性孤立性甲状腺髓样癌)和与RET突变相关的MEN2B疾病复杂得多，许多病理医生在过去的几十年里在医学院中了解到了这一点。分类和基因型-表型相关性通常被视为甲状腺髓样癌风险组，携带M918T突变的风险最高，包含密码子634和A883F变体的风险较高，包含密码子533、609、611、618、620、630、631、666、768、790、804、891和912变体的风险中等[Thyroid 25:567-610]。然而，在甲状腺髓样癌的发病年龄和侵袭性漏诊方面，家族内部和家族之间仍存在显著的可变性，这仍然难以用个体来解释或预测[Multiple endocrine neoplasia type 2: A reveiw. Semin Cancer Biol]。

原发性甲状旁腺功能亢进是HPT-JT综合征的特征。在MEN1不太可能发生多腺体甲状旁腺疾病，在HPT-JT通常只有一个腺体受累，但长期随访可发现其他肿瘤[Int J Endocrinol 2019:1761030; Surgery 143:630-40; Surgery 156:1315–24; discussion 1324–5; Langenbecks Arch Surg 394:817-25; Am J Surg Pathol 43:35-46]。在HPT-JT地区，原发性甲状旁腺功能亢进特别引人注目的是甲状旁腺癌发病率显著增加，高达15%[J Clin Endocrinol Metab 98:E403-8; Nat Genet 32:676-80]。HPT-JT病是由编码 parafibromin的肿瘤抑制基因CDC73基因的种系序列变异或缺失引起的[Nat Genet 32:676-80; Endocr Pathol 25:30-4; Am J Hum Genet 56:944-50]。多种生物标志物已用于甲状旁腺的评估，最近对免疫组织化学标记 parafibromin的研究显示了其在提高潜在CDC73失活的可能性和诊断甲状旁腺癌方面的效用。在所有肿瘤细胞中 parafibromin完全核丢失的肿瘤被视为“ parafibromin缺陷”(图7b)。在所有肿瘤细胞中，核parafibromin的完全丧失并不能确定潜在的CDC73处于激活状态，因为它也可见于罕见的双等位体纯突变[Am J Surg Pathol 43:35-46]。由于40-80%的散发性甲状旁腺癌具有失活的CDC73突变和CDC73位点杂合性的频繁丢失，肿瘤细胞中核 parafibromin免疫抑制的完全丢失可能是适当情况下恶性肿瘤的支持性生物标志物。由于三分之二的parafibromin缺陷型甲状旁腺肿瘤与致病种系CDC73变体相关，因此建议评估HPT-JT综合征的可能性。最近，甲状旁腺-parafibromin缺陷肿瘤的形态学指征包括片状生长、核周细胞质清除、核增大、嗜酸性细胞质、偶见多核细胞和树枝状脉管系统。也可能出现囊性改变[Am J Surg Pathol 43:35-46]。除了甲状旁腺之外，其他肿瘤也发生在HPT-JT背景下，如累及颌骨、肾脏和子宫的肿瘤。颌骨骨化性纤维瘤，比上颌骨更常累及下颌骨，通常是HPT-JT背景下的偶然发现。尽管历史上认为肾病(囊肿、腺瘤、Wilms瘤、混合性上皮和间质肿瘤)在HPT-JT较为常见，但在HPT-JT，具有临床意义的肾脏病理实际上相当罕见。除了可能的子宫腺肉瘤之外，现在认为在HPT-JT环境中发生的大量子宫病变可能是简单通过筛查发现的常见良性疾病[Urology 124:91-97]。

冯·希佩尔·林道(VHL/ Von Hippel Lindau)病是一种复杂疾病，1型、2A型、2B型和2C型有不同的表现，与VHL基因的不同遗传改变有关。VHL病的表现包括血管母细胞瘤，在80%的VHL病患者中发生，最常累及小脑，其次为脊髓和脑干，但也可累及视网膜。中枢神经系统血管母细胞瘤与较大的死亡风险相关，而视网膜血管母细胞瘤的致死可能性小得多，但与失明相关。尽管肾囊肿在VHL很常见，但40%的患者发生透明细胞肾细胞癌，通常为多中心、双侧、通常为囊性，且诊断时阶段通常较低，可能与肾实质和肾囊肿中的多个小“透明细胞肿瘤”有关。也可能出现罕见的透明细胞乳头状肾细胞，但通常缺乏常规透明细胞乳头状肾细胞癌的角蛋白7和CAIX免疫阳性[Am J Surg Pathol 39:e1-e18; Med Oncol 36:74]。有人提出，在VHL环境下，肾脏疾病可能从肾囊肿开始进展。发生VHL病的其他表现的发病机制仍在研究中，包括内淋巴囊肿瘤[JAMA 277:1461-6; Head Neck 38 Suppl 1:E673-9]、嗜铬细胞瘤和/或副神经节瘤[J Urol 162:659-64]、胰腺神经内分泌肿瘤、囊肿及浆液性囊腺瘤，壶腹、十二指肠、胆囊和胆总管的神经内分泌肿瘤，附睾乳头状囊腺瘤，以及罕见的阔韧带和中输卵管乳头状囊腺瘤。早期筛查恶性肿瘤可能改善预后，临床监测指南已经发布[Dan Med J 60:B4763; Clin Cancer Res 23:e68-e75]。

神经纤维瘤病1 (NF1)的特征为：

多发性咖啡斑、
腋窝和腹股沟雀斑、
多发性皮肤神经纤维瘤、
丛状神经纤维瘤、
Lisch结节、
视神经和其他中枢神经系统胶质瘤、
恶性周围神经鞘肿瘤、
嗜铬细胞瘤(肾上腺副神经节瘤)、
十二指肠和胰腺神经内分泌肿瘤和脉络膜色素斑。

十二指肠NF1患者中的NET起源与大壶腹或小壶腹相关，表现出管状生长模式和频繁的砂体/ psammoma-bodies [J Gastrointest Surg 14:1052-61]。与散发性和MEN1相关的D-NET相反，生长抑素表达强烈。描述了与神经节细胞副神经节瘤、腺瘤/腺癌(MiNEN)和胃肠道间质瘤(GIST/ gastro-intestinal stromal tumors)同时发生。

虽然NF1相关嗜铬细胞瘤可能是双侧的，但它们与携带体细胞NF1突变的非家族性对应物并无不同，体细胞突变见于约20%的散发性嗜铬细胞瘤中[Endocr Relat Cancer 20:C13-7]。这些嗜铬细胞瘤更常见于复合型[Mod Pathol 15:183-8]。

NF1相关胰腺NET与散发性PanNET无法区分，与MEN1和VHL相关家族性PanNET相比，未描述微腺瘤病。

问题10:哪些内分泌家族性癌症综合征与皮肤有关？在这些综合征中可以识别哪些皮肤病变？

NF1

神经纤维瘤病1 (NF1)的特征为多发性咖啡斑、腋窝和腹股沟雀斑、多发性皮肤神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤、Lisch结节、视神经和其他中枢神经系统胶质瘤、恶性周围神经鞘肿瘤、嗜铬细胞瘤(肾上腺副神经节瘤)、十二指肠和胰腺神经内分泌肿瘤和脉络膜色素斑。

NET中的十二指肠NF1患者与大壶腹或小壶腹相关，表现为管状生长模式和频繁的砂体。与散发性和MEN1相关的D-NET相反，生长抑素表达强烈[Am J Surg Pathol 13:828-37]。描述了与神经节细胞副神经节瘤、腺瘤/腺癌(MiNEN)和胃肠道间质瘤(GISTs)同时发生。

虽然NF1相关嗜铬细胞瘤可能是双侧的，但它们与携带体细胞NF1突变的非家族性对应物并无不同，体细胞突变见于约20%的散发性嗜铬细胞瘤中。这些嗜铬细胞瘤更常见于复合型。

NF1相关胰腺NET与散发性PanNET无法区分，与MEN1和VHL相关家族性PanNET相比，未描述微腺瘤病。

PTEN-错构瘤肿瘤综合征

PHTS包括由磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN/ phosphatase and tensin homolog)基因突变引起的多种疾病。PHTS患者有多种表现和不同的表型。Cowden综合征(CS)是主要的PTEN相关疾病。CS的特征是多发性肿瘤和错构瘤、粘膜乳头状瘤病和皮肤病变、毛膜瘤/ trichilemmomas[Head Neck Pathol 10:131-8 ]。毛膜瘤/ trichilemmomas通常位于面中部，在该病中为多发性。毛膜瘤/ trichilemmomas和粘膜皮肤乳头状瘤丘疹是本病的首发症状之一。

根据国际Cowden协作组/ International Cowden Consortium诊断标准[Am J Hum Genet 88:42-56]，许多皮肤病变被认为是病理性的或诊断的主要标准。

病理标准包括：

成人Lhermitte-Duclos病(小脑肿瘤)
面部毛膜瘤/ trichilemmomas
肢端角化病
乳头状瘤丘疹
已知的自闭症谱系障碍。

主要标准包括：

乳腺癌
巨头畸形/ macrocephaly
子宫内膜癌
多发性掌跖角化病
龟头黄斑色素沉着/macular pigmentation of the glans penis
多灶性皮肤面部丘疹
多发性胃肠道神经节细胞瘤或错构瘤。

次要标准包括：

单发胃肠道错构瘤或神经节细胞瘤
脂肪瘤
纤维瘤
乳腺纤维囊性疾病
肾细胞癌
泌尿生殖系统畸形
子宫肌瘤
智力残疾(IQ ≤ 75)。

请注意，非髓样甲状腺癌是主要标准，FTA和MNG是次要标准。

MEN2

皮肤淀粉样变性病性苔藓是最常见的皮肤表现，包括家族性孤立性甲状腺髓样癌。在患有MEN2A相关皮肤苔藓淀粉样变性的个体中，几乎所有RET突变都涉及密码子634 ，但是涉及其他密码子的家族如V804M [Fam Cancer 15:625-33]、S891A 、G513D [Oncotarget 6:33993-4003]和C611Y [Endocr Connect 7:998-1005]已有报道。另外，一个有V804M突变的MEN2A家族的个体有皮肤神经过度症/ dermal hyperneury，这是一种更具MEN2B特征的皮肤病变，一个家族成员有多个硬化性纤维瘤，这是PTEN肿瘤综合征中可见的一种皮肤特征[JAMA Der-matol 153:1298-1301]。

MEN2A相关的皮肤苔藓淀粉样变更常见于平均年龄为20-30岁的女性，但也有报道最年轻发生在3岁个体中[Fam Cancer 15:625-33; Henry Ford Hosp Med J 40:249-52; Cancer Invest 36:141-151]。在患有皮肤苔藓淀粉样变性的家系中，皮肤病变是第二常见的表现——仅次于甲状腺髓样癌，约有51%的个体受到影响。此外，与皮肤苔藓淀粉样变性和苔藓淀粉样蛋白本身相关的瘙痒可能出现在MEN2A肿瘤疾病发生前20多年，并且可能是MEN2A的首发表现[Fam Cancer 15:625-33]。MEN2A与皮肤淀粉样苔藓之间的关系尚不清楚。与多发性硬化相关的皮肤苔藓淀粉样变性通常影响背部的肩胛间区。皮肤淀粉样变性病苔癣是瘙痒性的，可能表现为多发性浸润性丘疹，可覆盖斑块[Henry Ford Hosp Med J 37:147-50]。瘙痒被认为会导致擦伤和随后的表皮增生，角质形成细胞受损，真皮中的角蛋白阳性物质沉积与真皮表皮连接处连续[Fam Cancer 15:625-33]。与甲状腺髓样癌相关的甲状腺淀粉样蛋白（即降钙素）不同[Endocr Pathol 26:291-5]，MEN2A皮肤苔藓淀粉样蛋白中的淀粉样蛋白角蛋白阳性，降钙素阴性[Ann Intern Med 111:802-6]。

粘膜皮肤神经瘤是MEN2B的一种表现，但它们不是MEN2B的病理特征，因为其可在散在病例中观察到，并且可与10q23.31上的PTEN突变有关[Histopathology 75:738-745]。MEN2B的外内分泌特征很重要，因为它们通常先于甲状腺髓样癌或嗜铬细胞瘤等肿瘤的诊断[Lancet Diabetes Endocrinol 7:213-220]。最近一项针对M918T RET突变个体的回顾性、多中心、国际性研究发现，所有287名有可用数据的个体都至少具有一种内分泌外特征疾病[Lancet Diabetes Endocrinol 7:213-220]。神经瘤和神经节神经瘤常累及肠，但也常累及舌(62%)、唇(53%)和眼睑或结膜(19%) [Lancet Diabetes Endocrinol 7:213-220]。粘膜神经瘤可能是MEN2B的第一表现。M918T、A883F和双RET种系变异体突变的个体都可能与MEN2B的内分泌外表现有关[Multiple endocrine neoplasia type 2: A reveiw. Semin Cancer Biol]。

粘膜神经瘤的组织学特征可表现为孤立性神经瘤的特征，也可表现为不规则增生性神经伴神经束膜增厚。术语真皮神经过度增生（dermal hyperneury）是一种小型神经肥大，有明显的真皮神经纤维，大小增大。这可以作为细胞病变散在发生，也可以与多种病变一起发生，可与综合征，尤其是MEN2B同时发生[J Invest Dermatol 79:307-12]。还已在患有MEN2B的个体中出现的正常皮肤中鉴定出真皮神经过度增生/ Dermal hyperneury 。皮肤显示有组织的神经组织增加，聚集的神经束或神经干含有平行的梭形细胞和神经纤维块。神经束的大小增大，数量增多[J Invest Dermatol 79:307-12]。

问题11:病理医生在诊断症状性家族性非髓样甲状腺癌中的作用？

综合征性家族性非髓样甲状腺癌(SFNMTC/ Syndromic familial non-medullary thyroid carcinoma)在2022WHO新分类中被定义为以非甲状腺癌为主的家族性滤泡细胞源性癌的异质性组。SFNMTC是一个很好的例子，说明分子生物学的进步如何使得建立基因型-表型相关性成为可能，这对于病理医生的日常实践非常有用[Histopathology 72:70-81; Endocr Pathol 32:77-101]。SFNMTC包括PHTS [J Clin Invest 129:452-464]，FAP [Arch Pathol Lab Med 143:1382-1398]，DICER1综合征[Mod Pathol]，CNC [Eur J Endocrinol 184:R99-R109]和WS [Werner Syndrome. GeneReviews((R))](表2)。病理医生应了解这些综合征的特征，包括甲状旁腺外肿瘤，鉴于其罕见性，其中一些综合征可提示疾病的遗传基础。在所有这些综合征中，甲状腺受累通常为多结节性，且两叶均受到影响[Histopathology 72:70-81; Endocr Pathol 32:77-101]。

在PHTS(Cowden综合征、Cowden病和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征)[ J Clin Invest 129:452-464]，甲状腺以多结节为特征，表现为多个、双侧、边界清楚和/或包裹的滤泡细胞微结节和肉眼可见结节。称为“微腺瘤/microadenomas”的几个腺瘤样结节与滤泡细胞源性癌共存，支持腺瘤-癌发病序列[Mod Pathol 24 Suppl 2:S19-33; Ann Diagn Pathol 3:331-40; Head Neck 35:1189-94]。甲状腺癌主要有乳头状甲状腺癌(经典型和滤泡型)和滤泡型甲状腺癌[Am J Clin Pathol 144:322-8]。脂肪腺瘤/ Lipoadenomas (腺脂肪瘤/ adenolipomas)很常见[Am J Clin Pathol 144:322-8];还描述了小梁样生长模式以及透明的嗜酸细胞和嗜酸细胞[J Clin Res Pediatr Endocrinol 5:261-5]。脂肪浸润和甲状腺炎也是典型的。在PHTS的一些病例中，存在甲状腺炎和C细胞增生，但髓样癌的风险并未增加。PTEN蛋白的免疫组化测定是一个很好的诊断工具，因为其在结节或结节亚群中呈阴性(图8)，同时保持内皮细胞中的阳性(阳性对照)，是对PHTS既敏感又特异的指标[Am J Clin Pathol 144:322-8]。

筛状桑椹胚甲状腺癌(CMTC)发生于约16%的FAP患者[J Clin Endocrinol Metab 101:4611-4617]。虽然散在的CMTC通常在宏观上表现为单个结节，但与FAP相关的病例通常为多灶性和双侧[Histopathology 25:549-61; Mod Pathol 12:400-11]。从宏观上看，CMTC边界清楚，被纤维化条带包裹和/或部分分裂。在组织学上，有各种比例的筛状、乳头状、滤泡状、实性、小梁状和桑椹胚生长模式[Mod Pathol 12:400-11; Pathologica 111:1-3]。筛状模式区缺乏纤维基质，滤泡结构缺乏胶质，乳头内衬立方形或高细胞。梭形细胞小梁区可采用透明小梁肿瘤样模式。鳞状桑椹胚样部分缺乏角质化，偶尔可见细胞核，染色质清除奇特(富含生物素/ biotin)。CMTC的特征性发现是β-catenin的强核和细胞质染色(图9) [Pathologica 111:1-3]。肿瘤细胞对TTF1(克隆8G3G7/1和SPT24)、上皮膜抗原、泛角蛋白(AE1/AE3)、波形蛋白、雌激素和孕酮受体也呈阳性，对角蛋白20、降钙素和WT1呈阴性[Mod Pathol 31:1168-1179; Endocr Pathol 32:327-335]。甲状腺球蛋白呈阴性，PAX8(克隆BC12或多克隆抗血清)在CMTC呈局灶性或阴性染色。桑椹胚的β-catenin、角蛋白5、CD10、CDX2、CD5和CA19.9呈阳性，但TTF1、PAX8、E-钙粘蛋白以及雌孕激素受体呈阴性。虽然CMTC总体预后良好，但一些高级别肿瘤表现出坏死、高有丝分裂指数、Ki-67为15-60%、神经内分泌分化和/或TERT启动子突变等侵袭性行为[Pathol 27:294-304; Pathol Int 68:700-705]。

图9 筛状桑椹胚样甲状腺癌。

与家族性腺瘤性息肉病相关的甲状腺肿瘤的特征为筛状(左上)、滤泡状(右上)、乳头状、小梁状(左下)和桑椹胚状(上下)生长模式的不同组合。在桑椹胚结构中，有一些特殊的富含生物素的光学透明核(右上角)。β-catenin的强核阳性和胞质阳性是该肿瘤的标志(右下)

在DICER1综合征患者中，由于多发性良性(多结节性甲状腺肿)和恶性结节，甲状腺呈多结节性[J Clin Endocrinol Metab 103:2009-2015; Am J Clin Pathol 149:379-386]。有结节伴滤泡内向心乳头状生长模式、腺瘤样结节和退化性改变。具有“中间”核的细胞的存在是常见的，尤其是在乳头状图案区域，不应导致甲状腺乳头状癌的错误诊断。大多数癌是典型的高分化甲状腺癌(通常为乳头状甲状腺癌的经典型、滤泡型或实性/小梁型变体)，但已描述了低分化(高级别)癌的罕见病例[Mod Pathol 33:1264-1274]。在儿童期或青春期诊断为多结节性甲状腺肿伴退化性改变、伴或不伴分化型甲状腺癌或低分化癌时，应怀疑为DICER1综合征。甲状腺母细胞瘤是一种罕见的肿瘤，由原始滤泡细胞组成，周围有小细胞成分和含有异源成分的间充质基质，也应引起DICER1综合征的怀疑[Am J Surg Pathol 44:826-833; Virchows Arch 477:787-798]。

由于存在囊状和非囊状滤泡细胞增生，CNC中的甲状腺呈多结节状[Surg Case Rep 4:34]。这种“滤泡性腺瘤病/ follicular adenomatosis”[Endocr Pathol 28:49-53]或多发性腺瘤结节，以等同于PHTS描述的多发性腺瘤结节或微腺瘤的方式累及整个腺体。一些具有滤泡内向心乳头状生长模式的滤泡腺瘤可导致甲状腺功能亢进(“毒性”腺瘤)；还描述了嗜酸细胞(Hürthle细胞)腺瘤[Am J Surg Pathol 42:587-594]。甲状腺癌(乳头状和滤泡型)的发病率约为15%[Pathol Oncol Res 18:149-52] ，并且这些恶性肿瘤与它们的散发性对应肿瘤在形态上没有区别。

在WS中，癌症累及甲状腺的风险估计约为18%。甲状腺癌以滤泡性甲状腺癌为主，其次为乳头状甲状腺癌和间变性/未分化甲状腺癌[Cancer 85:1345-52]。良性滤泡性甲状腺腺瘤也见于这些患者。有趣的是，与散发性间变性/未分化甲状腺癌相比，临床上间变性甲状腺癌的发病年龄更小，反映了与该综合征相关的过早生物学衰老。

尽管已描述一例马凡综合征患者存在不寻常的“绒毛状/villous”乳头状甲状腺[Endocr Pathol 23:254-9]，这种“绒毛”模式对于马凡氏综合征识别的有用性需要确认。

当面对这些形态学和/或免疫组织化学线索并提醒临床医生注意这些遗传综合征的可能性时，病理医生通常具有重要作用，这些遗传综合征必须经过基因确认。识别这些综合征将有助于癌症筛查、遗传咨询和适当的治疗。事实上，由于病变的多中心性和进展为癌的风险，通常建议在这些病例中进行甲状腺全切除术[Ann Diagn Pathol 3:331-40; Surgery 152:1201-10]。

问题12:WHO2022的分类如何描述非综合征性家族性非髓样甲状腺癌？

WHO2022新的甲状腺肿瘤分类将NSFNMTC定义为一组异质性遗传性甲状腺癌，包括以滤泡细胞源性癌或非髓样甲状腺癌为主的多种家族性肿瘤综合征。

根据不同系列的标准，NSFNMTC的患病率在4.5-10%之间，在一些人口多样性较低的地区高达13.5%[World J Surg 44:3022-3027]。NSFNMTC有一个异质性和不太了解的遗传基础，大多数家系支持外显率降低和表达可变的单基因和常染色体显性遗传模式[J Clin Endocrinol Metab 82:345-8];然而，最近也提出了多基因遗传模式[Front Endocrinol (Lausanne) 12:600682](表6)。NSFNMTC具有相同的体细胞突变和信号通路(MAPK/ERK和PI3K/AKT)作为其散发性对应疾病，这符合NSFNMTC和散发性癌之间不存在细胞学和组织病理学差异的情况。然而，某些临床病理特征可能提示NSFNMTC的家族性特征[Endocr Pathol 32:77-101; Histopathology 72:70-81]。家族性甲状腺癌患者通常比散发性癌患者平均早5年(约43年)确诊。此外，每一代新人的诊断年龄都更早[Thyroid 22:356-62; Endocr Relat Cancer 15:1075-81]，但已经提出由于这些家庭中检查次数较多而产生的偏倚来解释这种临床预期[World J Surg 24:1409-17]。NSFNMTC与良性结节的频繁多中心性、双侧性和/或关联性也是特征性的，临床上(和大体上)可以模拟多结节性甲状腺肿的表现[Histopathology 72:70-81; Endocr Pathol 32:77-101]。

表6 非综合征家族性滤泡细胞(非髓样)

甲状腺癌相关的易感基因和染色体位点

*这些基因与嗜酸细胞(Hürthle细胞)甲状腺肿瘤相关

$这些病例可能是由种系DICER1基因突变引起的

显微镜下，大多数NSFNMTCs为甲状腺乳头状癌，包括直径≤ 1 cm的病例、乳头状癌的经典型、滤泡型和其他变型；其他类型的分化型甲状腺癌，包括嗜酸细胞变异型，也有报道(表6)。通常情况下，肿瘤的多样性结合增生性结节、滤泡性腺瘤和桥本甲状腺炎的背景，应警惕其可能的遗传性质。此外，NSFNMTC与多个良性滤泡结节共存符合顺序致瘤模型[J Clin Endocrinol Metab 82:345-8; Thyroid 22:3-8]。种系PLCB1突变患者通常表现为青春期发病的多结节性甲状腺肿，进展为甲状腺乳头状癌的风险增加[Endocr Relat Cancer 13:475-83]。有趣的是，这种形式的多结节性甲状腺肿的特征是在正常表现的甲状腺背景上存在多个界限清楚的结节，伴有微乳头状图案(乳头状腺瘤),与常规多结节性甲状腺肿的弥漫性受累形成对比。

对一些NSFNMTC病例的功能研究已证实，在分别与HABP2、BROX、PLCB1和NOP53基因的致病种系变体相关的甲状腺癌中，存在HABP2、EGFR、磷脂酶Cβ1和NOP53的免疫组织化学过表达。在具有CHEK2基因突变的患者中也检测到甲状腺肿瘤中的CHEK2蛋白免疫染色较低[231]。尽管这些免疫组化数据可能有助于病理医生筛选此类肿瘤，但其中一些易感基因和免疫组化数据仍需确认。

鉴于NSFNMTC在大多数情况下缺乏特定的显微特征；家族性甲状腺乳头状癌-肾细胞癌显示了这些甲状腺癌的一些特定特征(图10)，世卫组织新的2022甲状腺肿瘤分类已确立为诊断和鉴定NSFNMTC的基本临床标准:

(a)至少3名一级亲属中出现滤泡细胞源性甲状腺癌，或

(b)2名或2名以上一级亲属中出现乳头状甲状腺癌。

在这两种情况下，需要没有既往已知的电离辐射暴露和其他癌症综合征的情况下(表3)。虽然第二个标准的选择性较低，但这种方法可避免遗传病例的损失，而遗传病例可从更适当的治疗中受益[World J Surg 44:3022-3027; Thyroid 22:3-8; Surgery 128:1043–50; discussion 1050–1; Front Endocrinol (Lausanne) 6:117]。

图10 与肾细胞癌相关的非综合征性家族性滤泡细胞源性甲状腺癌表现出特征性甲状腺肿瘤形态特征。虽然这些甲状腺肿瘤可能与肾结构相似，但它们的TTF1、PAX8和甲状腺球蛋白呈阳性

结论

之前的WHO内分泌器官肿瘤分类于2017年发表，涵盖了家族性癌症综合征的一个特定部分。。

随着包括下一代测序(NGS)在内的分子遗传学技术在诊断病理学以及分子和临床遗传学中的迅速增加的使用，在肿瘤中已经鉴定出许多新的构成基因突变，导致越来越多临床上可识别的肿瘤易感综合征。在过去几年中，发现了其他三种累及内分泌器官的新综合征:MAFA相关胰岛素瘤、MEN4病和MEN5病。这些家族性癌症综合征与一系列累及多器官系统的良性和恶性肿瘤相关，且不限于内分泌系统。

WHO目前的2022内分泌器官肿瘤分类描述并更新了与内分泌病变和肿瘤相关的15种综合征(汇总见表7)。除了新发现的家族性疾病之外，由于新的遗传和分子发现以及临床和病理相关性，家族性滤泡细胞源性甲状腺癌或非髓样甲状腺癌现在被认为分为综合征和非综合征家族性滤泡细胞源性/非髓样甲状腺癌。此主题在蓝皮书中分为2章，强调病理医生在识别其中一些疾病中的重要作用。

表7 累及内分泌系统的家族性癌症综合征

AD常染色体显性，AR常染色体隐性，AD；PT为常染色体显性遗传，父系遗传(母系印记，临床疾病仅由父系携带者遗传)

*参见表2；* *见表6

增加免疫组织化学作为评估肿瘤中的体细胞突变和/或家族性癌症综合征患者中的种系突变的一种可靠且省时的方法，提高了病理医生提高将肿瘤作为家族性癌症综合征一部分处理的可能性的能力。

全文约23000字

陈康 2022-06-16

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