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这是一种至今无解的疾病——不仅无法治愈，甚至连病因和发病机制都不明确。对于全球近300万患者，看不见逆转病情希望的他们只能任由症状一次次来袭、不断加重，导致残疾甚至是死亡。这就是多发性硬化（Multiple sclerosis，简称MS），一种伴随终生的神经退行性疾病，也是导致青壮年残疾的最重要病因。对于MS患者，T细胞主导的自身免疫反应攻击神经元轴突外层的髓鞘、造成脱髓鞘损伤，随后波及视神经、脊髓、脑干、脑室周围白质等部位，最终导致视力异常、肢体运动障碍和共济失调等临床症状。由此可见，T细胞失去自身免疫耐受是MS症状的核心机制。但究竟是什么因素触发了T细胞的自身免疫反应？驱动疾病进展的机制是什么？对于这些问题，科学界至今没有答案。无法从根源上理解MS的发病机制，也就难以指明治疗该疾病的方向。本周，天津医科大学总医院神经内科刘强教授课题组在一篇发表于《细胞》的论文中，揭开了MS进展的驱动因素。这个全新的机制，有望为MS和更多自身免疫病的治疗提供指导方向。 
目前，对于MS发病机制的研究局限于来自外周血和脑脊液的自身反应性T细胞。但是，骨髓在其中的作用却无人知晓。作为成人主要的造血器官以及成人T细胞发育的中枢免疫器官，骨髓对启动和维持机体免疫应答起到了核心作用。在最新研究中，刘强教授课题组聚焦于骨髓对MS疾病进展的影响。综合多种研究手段，课题组指出，骨髓中异常的髓系增生驱动了多发性硬化的进展。
▲《细胞》封面候选：多发性硬化患者骨髓造血发生髓系增生，驱动T细胞自身免疫应答，并向脑内迁移。（图片来源：研究作者供图） 在骨髓造血系统中，造血干细胞可以增殖、分化为不同种类血细胞的祖细胞，后者再各自分化形成相应的血细胞。因此，这个骨髓增生过程的正常与平衡，对于维持免疫系统的稳态十分重要。借助单细胞测序、谱系分析和流式细胞术等手段，课题组观察到，MS小鼠模型的骨髓增生却偏离了平衡状态：造血干细胞发生活化，向髓系偏倚，最终分化形成的单核细胞和中性粒细胞明显增多。这些具有免疫功能的细胞的异常增多，成为解释MS患者神经系统损伤的线索。利用谱系示踪技术，课题组追踪到MS小鼠模型骨髓新生细胞的去向。他们发现，骨髓新生的单核细胞和中性粒细胞从骨髓转移至中枢神经系统，驱动T细胞自身免疫反应以及神经系统炎性损伤。
▲骨髓造血驱动多发性硬化症进展的模式图（图片来源：研究作者供图）那么，MS小鼠模型为什么会出现异常髓系增生？为了探讨这一问题，课题组开展了蛋白质组学研究。他们发现在趋化因子CXCL12的引导下，自身反应性T细胞大量进入骨髓。这些特异性的T细胞在到达骨髓后高度表达趋化因子CCL5，从而引起髓系增生。而在抑制了CCL5与其受体CCR5形成的生物轴之后，小鼠的髓系增生以及神经炎症都明显减少。综合这些发现，刘强教授课题组提出了治疗MS的新思路：通过再平衡骨髓造血系统，回归免疫系统稳态，从而减轻神经系统炎症损伤。基于这一策略，课题组主持开展了基于“骨髓免疫调节”理论的多中心临床研究。刘强教授表示，这一突破有可能开辟治疗MS和相关神经免疫疾病（如视神经脊髓炎）的新途径。刘强课题组基于神经炎症是多种重大脑疾病的共性机制，从基础到临床系统研究了免疫系统在脑卒中、多发性硬化和脑衰老等不同类型脑疾病中的病理作用，及其临床免疫干预手段。这些系列研究成果在脑疾病诊断治疗中，具有广阔的应用前景。 参考资料： [1] Shi K, Li H, Chang T, He W, Kong W, Qi C, Li R, Huang H, Zhu Z, Zheng P, Ruan Z, Zhou J, Shi FD, Liu Q. Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression. Cell 2022;185(13):1-14. https:///10.1016/j.cell.2022.05.020
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