关于EGFR ex20ins突变NSCLC，哪些新药斩获新进展？丨2022 ASCO

*仅供医学专业人士阅读参考

打卡最新研究进展

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2021年6月3日-7日以线上虚拟会议形势召开。会上，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗迎来众多新进展，本文就EGFR 20外显子插入（ex20ins）突变NSCLC 治疗相关的研究进行整理，以飨读者。

1	CLN-081治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者安全、有效

CLN-081是一种新型、不可逆、口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对包括ex20ins在内的EGFR突变具有广泛的活性，并且对ex20ins的选择性高于野生型（WT）EGFR。CLN-081已获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于治疗EGFR ex20ins NSCLC患者。

一项多中心I/IIa期研究纳入携带EGFR ex20ins突变的复发或转移性NSCLC患者，包括病情稳定≥4周的脑转移患者，评估了CLN-081的安全性和疗效。（摘要号：9007）

结果显示，纳入73例患者。66%患者的既往治疗线数≥2，36%患者接受过EGFR-TKI治疗，55%患者接受过免疫治疗。

CLN-081的给药剂量范围为30~150 mg BID。大多数不良事件（AE）为1/2级；在CLN-081给药剂量＜150 mg情况下，剂量减少和停药少见，且未观察到≥3级皮疹和腹泻（表1） 。

表1 治疗相关不良事件

在总体人群中，28例（38.4%）确认部分缓解（PR），42例（57.5%）疾病稳定（SD），3例（4.1%）疾病进展（PD）。在100 mg BID患者亚组，总缓解率（ORR）为41%，中位缓解持续时间（mDOR）>21个月（图1），mPFS为12 个月（图2）。

图1 靶病变自基线的最佳百分比变化以及按CLN-081剂量水平分层的确认缓解率

图2 按剂量水平分层的无进展生存分析

结果表明，对于CLN-081剂量＜150 mg BID的长期治疗，安全性特征经得起检验。对于这些接受过大量预治疗患者，包括其他EGFR-TKI治疗后出现进展的患者，可从CLN-081治疗获得客观缓解，尤其剂量为100 mg BID时的疗效非常令人鼓舞。

2	对于EGFR ex20ins+ 转移性NSCLC患者疾病进展后的治疗，Mobocertinib研究结果出炉

Mobocertinib是一种有效、不可逆、口服TKI，可选择性地靶向NSCLC的EGFR ex20ins。

一项开放标签、多中心研究在114例罹患EGFR ex20ins+ mNSCLC的铂类经治患者（PPP）中，按首个PD部位（脑与颅外）分析了PPP队列中PD后继续Mobocertinib治疗患者的数据。（摘要号：9099）

结果显示，独立审查委员会（IRC）评估的确认客观缓解率（cORR）为28%，mDOR为17.5个月。无基线脑转移患者的IRC评估cORR为34%，而有基线脑转移患者为18%；二者的中位无进展生存（PFS）分别为9.2个月和3.7个月（表2）。

根据研究者（INV）评估，64例患者PD。在21例首个PD部位累及脑部的患者（其中11例首个PD部位仅累及脑）中，17例（81%）PD后仍继续使用Mobocertinib治疗（图3）；7例（33%）接受了脑部放疗并继续使用 Mobocertinib治疗，其中3例继续使用Mobocertinib治疗≥6 个月，1例使用≥12个月。在首个PD部位累及颅外的患者（43例）中，28例（65%） 在PD之后继续Mobocertinib治疗，4例（9%）继续Mobocertinib治疗≥6 个月。

鉴于首个PD部位累及脑部的频率高（25%），基线脑转移患者的IRC 评估cORR在数值上较低，结果提示Mobocertinib可能具有有限的颅内活性。不过，PD累及脑部的患者可能从Mobocertinib治疗联合放疗（治疗脑部病变）中获益。

表2 整体队列和按有无基线脑转移分层的mobocertinib 治疗疗效

图3 按首个疾病进展部位分层，疾病进展（根据研究者评估）后继续使用mobocertinib 治疗的患者比例

3	对于EGFR ex20ins NSCLC患者，Mobocertinib与Amivantamab的疗效相似

Mobocertinib（Mobo）和Amivantamab（Ami）已获美国FDA批准用于治疗铂类化疗期间或之后发生疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。

针对一项I/II期单臂研究（Mobo 160 mg QD，n=114）和一项I期单臂研究[Ami 1050 mg（1400 mg，≥80 kg），n=81]中铂类经治的EGFR ex20ins+ NSCLC患者，研究者采用非锚定MAIC 方法比较了Mobo和Ami之间的cORR、缓解持续时间（DOR）、PFS和总生存（OS）。（摘要号：9115）

结果显示，在匹配调整间接比较（MAIC）加权之后，Mobo治疗患者与Ami治疗患者之间的基线特征平衡。

对于INV评估的OS 和cORR，Mobo治疗患者与Ami治疗患者相似（表3，图4）。

对于IRC评估的cORR，Ami治疗患者在数值上更高（OR=0.64，p=0.230）。对于IRC PFS，调整后风险比（HR）在数值上对Mobo有利（HR=0.82，p=0.417）。

在应答者中，Mobo治疗的DOR更长（INV评估的DOR：HR=0.44，p=0.049；IRC评估的DOR：HR=0.56，p=0.149）。

总体而言，Mobo和Ami似乎具有相似的疗效。同时，两药各自具有不同的作用机制和给药途径，可为治疗EGFR ex20ins+ NSCLC提供不同的选择。

表3 MAIC加权前后的治疗疗效

图4 总生存和无进展生存曲线

4	对于EGFR ex20ins+晚期 NSCLC 患者，ctDNA分子分析有助于评估突变状态和疾病进展

循环肿瘤 DNA（ctDNA）是诊断和监测NSCLC患者基因突变的重要工具。针对一项I/II期研究中接受 Mobocertinib（160 mg QD）治疗的EGFR ex20ins+晚期NSCLC患者，研究者评估了肿瘤与血浆样本的EGFR ex20ins 突变，分析了Mobocertinib治疗后的EGFR ex20ins变异等位基因频率（VAF）变化以及其与治疗反应的相关性，并识别了获得性耐药的潜在新变异。（摘要号：9108）

在基线，研究者收集了肿瘤组织样本；在基线、2个月和治疗结束时，收集了血浆样本。

结果显示，在38例组织学检查确认EGFR ex20ins+ NSCLC的患者中，有29例（76%）BL时经ctDNA测序检出EGFR ex20ins突变。在Mobocertinib治疗后获得PR或SD患者中，治疗2个月时EGFR ex20ins的VAF显著降低，但在PD患者中则没有。

在33例患者的127个基因中共检测出217个变异，EGFR、TP53 和 DNMT3A是出现变异的最常见基因。其中，在EGFR 20外显子的两个突变热点中观察到了新的突变（图4），包括6个“α C螺旋后的环”上的突变（5例患者），5个T790M守门员突变（5例患者）。

结果表明，BL时组织与血浆ctDNA之间的EGFR ex20ins 突变一致性为76%。对于Mobocertinib治疗的PR和SD患者，EGFR ex20ins VAF在治疗2 个月后显著下降，但在PD患者中则没有。在EGFR 插入位点（α C螺旋后的环）和守门员突变T790M常观察到新突变。C螺旋后的环上T790M处出现的EGFR新突变可能与Mobocertinib 耐药性关。

图4 EGFR 20外显子的两个EGFR突变热点

5	伏美替尼治疗中国EGFR ex20ins突变NSCLC患者疗效初显

一项中国研究回顾性观察了伏美替尼在中国EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的短期疗效和安全性。该研究回顾性收集了15例于2021年4月至2021年12月在江苏省常州市两家医疗机构接受治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者资料；这些患者均接受口服伏美替尼160mg治疗，直至疾病进展、药物不耐受、患者拒绝用药或死亡。（摘要号：e21063）

结果显示，患者的既往治疗线数≥2，中位年龄为62岁，男性占53.3%（8例），ECOG评分多为1分（13例，86.7%），大多数无吸烟史（13例，86.7%）。

在15例患者中，研究者发现了10种不同的EGFR ex20ins变异，其中p.A767_V769dup（3例）和 p.A767_V769dup（4例）较常见。

随访结束时，15例患者均完成了至少一次疗效评价，且均出现不同程度的肿瘤消退。8例患者达到PR，7例患者SD。ORR为53.5%，疾病控制率（DCR）为100%。3 个月PFS率为100%。

另外，未观察到3级或以上AE。

结果表明，第三代EGFR-TKI伏美替尼具有良好的疗效和可接受的安全性。鉴于EGFR ex20ins突变的异质性，靶向治疗的疗效则可能因突变类型而异，尚需进一步研究。

参考文献：

[1] Helena Alexandra Yu, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20). 2022 ASCO Abstract #9007.

https://meetings./abstracts-presentations/208973

[2] Pasi A. Janne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Treatment (tx) beyond progressive disease (PD) in platinum-pretreated patients (pts) with and without intracranial PD. 2022 ASCO Abstract #9099.

https://meetings./abstracts-presentations/212854

[3] Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). 2022 ASCO Abstract #9115.

https://meetings./abstracts-presentations/212874

[4] Sylvie Vincent, et al. Molecular analysis of circulating tumor DNA (ctDNA) in patients (pts) with EGFR exon 20 insertion-positive (ex20ins+) advanced NSCLC treated with mobocertinib. 2022 ASCO Abstract # 9108.

https://meetings./abstracts-presentations/212964

[5] Xiaoyue Zhou, et al. Short-term efficacy of furmonertinib in treatment of NSCLC patients with EGFR exon20 insertion. 2022 ASCO Abstract # e21063.

https://meetings./abstracts-presentations/208133

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