【2022ASCO】程颖教授：CLN-081更新数据稳中有进，EGFRex20ins突变NSCLC靶向治疗前景可期！

一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期而至，于6月3-7日在美国芝加哥以线上线下结合形式盛大召开，汇聚了全球肿瘤学界专家学者，传递最新研究进展，共议未来探索方向。

本次大会中，备受关注的表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入（ex20ins）选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）CLN-081，用于EGFR ex20ins突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线及以上治疗的国际多中心Ⅰ/Ⅱa期研究(NCT04036682)，继2020年欧洲肿瘤内科学会年会（2020 ESMO）、2021 ASCO之后再次亮相全球肿瘤学大会，公布了最新数据，疗效稳健，长期安全性可靠，整体结果稳中有进，令人鼓舞。基于前期的积极数据，CLN-081已于2022年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予“突破性疗法”称号，治疗既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者。

值此全球盛会之际，本报特邀吉林省肿瘤医院程颖教授解读CLN-081更新数据，点评EGFR ex20ins靶向治疗领域进展，指导后续突破方向。

专家简介

程颖 教授

一级教授、博士研究生导师、博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴、卫健委突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗

中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

研究简介

研究背景

CLN-081是一种新型的口服EGFR-TKI，具有独特的吡咯并嘧啶结构，其特异性支架可安装在EGFR铰链区ATP结合位点上。与EGFR野生型相比，CLN-081对EGFR ex20ins具有选择特异性亲和力，其半数抑制浓度（IC₅₀）比（野生型/突变型）>5倍以上。

研究设计

纳入既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins突变复发或转移性NSCLC患者，前期剂量递增和剂量扩展试验确定CLN-081Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）为100mg BID。入组患者接受CLN-081治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或退出试验。治疗6周时、之后每9周评估肿瘤反应（按照RECIST 1.1标准）。

主要结果

（1）基线特征：本次数据截至2022年5月9日。共入组73例符合条件的患者，来自美国、新加坡、荷兰、中国（香港和台湾地区）共14家中心。目前有24例患者（33%）仍在继续接受CLN-081治疗。

入组患者中位经治线数为2线（1~9线），其中多达66%的患者既往接受过≥2线系统治疗；36%的患者接受过EGFR-TKI治疗；55%的患者接受过免疫治疗；34%的患者基线伴稳定性中枢神经系统（CNS）转移。

（2）RP2D安全性：39例患者接受RP2D方案治疗，仅2例发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），包括1例贫血（3%）、1例谷草转氨酶（AST）升高（3%）。最常见的TRAEs为皮疹（83%）、腹泻（36%）、甲沟炎（31%）、疲乏（21%），均为1~2级。治疗减量率和停药率分别为13%和5%。

药代动力学（PK）特征与临床观察结果一致，100mg BID剂量给药8小时后，药物暴露稳定在EGFR ex20ins突变的GI₅₀（半数抑制浓度）值之上，且暴露在EGFR野生型GI₅₀以上的时间很短。

（3）临床疗效：39例接受100mg BID治疗患者客观缓解率（ORR）为41.0%（16/39），均为部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）高达97.4%（38/39），仅1例患者出现疾病进展（PD）。中位缓解持续时间（DoR）超过21个月[95%可信区间（CI）：8~NC（不可评估）]。中位无进展生存（PFS）为12个月（95%CI：5~NC）。在73例所有患者不同剂量（≤65mg，100mg，150mg）中，中位随访时间为11个月，28例（38.4%）患者达到确认的PR，42例患者（57.5%）达到SD，3例(4.1%)患者PD，mDOR超10个月，中位治疗时间达11个月，中位至缓解时间为1.5个月，mPFS为10个月。

3例患者入组时在基线有CNS靶病灶：患者#1 在第 6 周期获得颅内和系统缓解，并在第 16 周期持续PR；患者#2，在颅内和全身评估持续SD一年后仍在接受治疗；患者#3，在第 3 周期脑部出现进展。

研究结论

安全性：CLN-081使用＜150mg BID剂量长期治疗的安全性可接受，绝大多数TRAEs为1~2级，未观察到≥3级的皮疹、腹泻。

疗效：对于多线经治患者，CLN-081显示出确切的抗肿瘤活性，包括那些既往接受过其他EGFR-TKI治疗后耐药的患者以及基线CNS转移患者。100mg BID剂量的ORR为41%，中位DoR＞21个月，中位PFS为12个月。

后续计划：计划于2022年下半年开始该研究的第 2b 阶段的招募，计划对有活动性 CNS 转移的患者和在既往ex20ins 治疗后复发的患者进行研究。

专家点评

小靶点，大需求：EGFR ex20ins突变NSCLC患者治疗亟待满足

随着基因检测技术的不断发展和医患检测意识的提高，越来越多的驱动基因被不断发现，而EGFR ex20ins作为EGFR非经典突变中最常见的类型，在NSCLC EGFR突变中的比例仅次于两种经典突变、约占12%，在NSCLC中发生率为1%~3％。而NSCLC作为全球最常见的癌症之一，患者基数庞大，EGFR ex20ins突变人群数量也不容小觑。

EGFR ex20ins突变亚型繁多、异质性强，目前已发现多达100余种不同的插入形式，最常见的突变是Asp770_Asn771ins，其次为A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins等，因其空间位阻和药物结合口袋尺寸较EGFR经典突变减小，除A763_Y764insFQEA位点是目前发现的EGFR ex20ins突变里对一代及二代EGFR-TKIs治疗敏感外，其他绝大多数EGFR ex20ins亚型对EGFR-TKIs靶向治疗不敏感，也使得EGFR ex20ins靶向药物成药困难。NSCLC其他治疗手段如免疫治疗、化疗等对EGFR ex20ins突变患者获益均有限，真实世界研究发现，晚期EGFR Ex20ins患者一线接受化疗、免疫单药治疗和EGFR-TKIs靶向治疗的比例分别约为60%、10%和20%，中位OS分别为17.4个月、12.1个月和9.5个月；总体上看，临床上治疗此类患者仍以化疗为首选，且疗效最优，但即使相对疗效较好的化疗方案，OS也仅为17.4个月左右。因此，这部分患者治疗需求亟待满足，生存亟待改善。

新药蓬勃，“百花齐放”：EGFR ex20ins靶向治疗迈入新纪元

随着全球靶向药物整体研发技术的进步，EGFR ex20ins靶向治疗近年也迎来了重大突破，多类新药相继问世，并取得临床研究进展，主要包括同时靶向EGFR和c-Met的大分子单克隆抗体Amivantamab、多靶点TKI Poziotinib、同时针对EGFR和HER-2 ex20ins突变的Mobocertinib、DZD9008和仅针对EGFR ex20ins突变的CLN-081、JMT101。其中Amivantamab和Mobocertinib分别于2021年5月和9月先后获得FDA批准用于治疗含铂化疗失败的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者；CLN-081和DZD9008于2022年初获FDA授予该项适应证的“突破性疗法”称号。这些具有里程碑意义的事件标志着EGFR ex20ins靶向治疗已迈入新的纪元。

Amivantamab及Mobocertinib的获批均基于Ⅰ/Ⅱ期的研究结果，AmivantamabⅠ期研究和MobocertinibⅠ/Ⅱ期临床研究的ORR分别为 40%和28%，Amivantamab略胜一筹，而两药的中位无进展生存期和生存时间则各有长短，中位无进展生存期分别为8.3个月和7.3 个月，中位总生存期分别为22.8个月和24个月。Poziotinib、DZD9008以及CLN-081等均在研究过程中，从Poziotinib的Ⅱ期研究ZENITH20数据看，ORR仅为14.8%，疗效差强人意，并且，近2/3的患者因毒性需要减量治疗，严重的限制了其临床应用。CLN-081的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据在国际大会上进行过多次披露，其ORR与Amavantamab相当，在40%左右，常见不良反应多为1-2级，仍然是EGFR TKIs常见的腹泻、皮疹等，安全性尚可。DZD9008 在今年ASCO大会上也更新了其研究的最新数据，在接受或不接受抗 PD(L1) 治疗的铂类预处理晚期 NSCLC 52名患者中，100 mg、200 mg、300 mg 和 400 mg 剂量的ORR分别为50% (1/2)、55.6 % (5/9)、44.8% (13/29) 和 22.2% (2/9)，6 个月无进展生存率 (PFS) 分别为 50%、53.3%、44.6% 和 44.4%。从目前结果看，CLN-081与DZD9008都在疗效和安全性上都有不错的表现，期望未来能出现更多的高效低毒的药物应用于临床。

稳中求进，前景可期：CLN-081更新数据疗效稳健，长期安全性可接受

从CLN-081Ⅰ/Ⅱa期研究本次更新数据我们看到，随着随访时间延长、可评估患者例数增加，CLN-081疗效依然稳健，长期安全性表现良好。入组人群整体基线情况较差，2/3的患者为≥2线经治，最高经治线数达9线，CLN-081仍显示了良好的抗肿瘤活性，包括EGFR-TKI（含其他EGFR ex20ins靶向药物）经治、免疫治疗经治患者以及基线CNS转移患者；且前期数据显示在EGFR ex20ins突变不同亚型中也均观察到抗肿瘤活性。

RP2D（100mg BID）方案的ORR为41%、居于目前EGFR ex20ins靶向药物最高水平范围，DCR接近100%，且缓解持久，目前中位DoR已超过21个月、接近两年，中位PFS达1年，令人鼓舞。起效速度方面，整体人群（3种剂量队列）中位至缓解时间为1.5个月，起效快速。

RP2D方案下，严重TRAEs发生率、治疗减量率和停药率都较低，绝大多数TRAEs为1~2级、程度较轻，也未发生≥3级的皮疹、腹泻等EGFR-TKIs备受关注的TRAEs。PK特征也印证了CLN-081对EGFR ex20ins相较于对EGFR野生型的高度选择性和特异性，与临床观察到的抗肿瘤活性和安全性一致。基于CLN-081在其他EGFR ex20ins靶向药物经治人群以及基线CNS转移人群中展现的良好抗肿瘤活性，研究者也在计划后续的拓展研究，数据令人期待。

探索不止，任重道远：EGFR ex20ins靶向药物突破方向思考

纵观几种EGFR ex20ins靶向新药目前Ⅰ、Ⅱ期研究数据，疗效和安全性表现不尽一致，也为后续探索和实践提供了一些启示和思考。

其一，有效性方面，Amivantamab、CLN-081和DZD9008三者在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者二线及以上治疗的ORR均在40%左右，Mobocertinib和Poziotinib则相对低一些（分别为28%和14.8%），提示不同作用机制、不同药物的疗效存在差异。

其二，Amivantamab对于EGFR 蛋白氨基酸773-775的EGFR ex20ins亚型患者，ORR也仅为25%，提示同一药物在EGFR ex20ins不同突变亚型中的疗效存在异质性，对于不敏感亚型，尚需进一步探索其敏感药物。

其三，安全性方面，由于结合EGFR野生型受体所致的皮疹、腹泻等相关AEs是大家对EGFR ex20ins抑制剂安全性关注的重点。几种小分子靶向药物中，局限性较为突出的是Poziotinib，从其Ⅱ期ZENITH20研究可以看到，皮肤和胃肠道毒性反应发生率很高，近2/3的患者需减量治疗，严重限制了临床应用；此外，Mobocertinib单药3级以上不良反应为21%，应用时也需谨慎。相比之下，CLN-081和DZD9008的安全性表现更为令人放心。

其四，用药便利性方面，大分子双抗Amivantamab需要静脉给药，会存在一些常见的输液反应；小分子TKIs口服更为便捷，更利于长期依从，也适合居家治疗。

其五，精准检测是靶向治疗的前提，因EGFR ex20ins插入形式多样繁杂，导致检出难度加大。目前最常用的方法是PCR和NGS，两者的灵敏度相仿，但PCR方法目前只能检测出已知的突变，并不能覆盖未知的位点，而NGS方法却可以同时对数亿个核苷酸序列测序，更适合异质性强的EGFR ex20ins突变检测，但目前尚缺乏检测标准和规范。

其六，TP53等常见的EGFR ex20ins伴随突变治疗策略、通过联合疗法提升EGFR ex20ins靶向药物单药疗效[包括联合化疗/抗血管生成药物/免疫检查点抑制剂/抗体药物偶联物（ADC）等]、前移应用时机、基线脑转移人群颅内疗效的提升、无法回避的耐药机制及逆转策略探索等，都是未来需要逐一去面对和解决的课题。需要强调的是，联合疗法的前提仍然是疗效与安全性获益的平衡，从这一角度而言，CLN-081和DZD9008都具有更大的潜在选择空间。

期待继续见证CLN-081更多积极结果的公布，期待随着更多新药的问世、更多研究数据的出炉，EGFR ex20ins突变NSCLC患者迎来更多治疗选择和生存获益希望！

审批号：ZMCNNP20220609004

Expire Date 2023/06/09