【新生儿疾病诊疗规范】感染性疾病——新生儿化脓性脑膜炎

新生儿化脓性脑膜炎(neonatal purulent meningitis )系指新生儿期化脓菌引起的脑膜炎症。一般新生儿败血症中25%会并发化脓性脑膜炎。早期诊断困难，常并发脑室膜炎，多年来其病死率下降远不如其他年龄组那样显著，幸存者40%-50%可留下失聪、失明.癫痫、脑积水、智力和(或)运动障碍等后遗症。因此，国外一般主张对任何怀疑为败血症的患儿应常规做脑脊液检查，败血症和脑膜炎常在一起论述。

病因

1.病原菌与败血症并非一致，有些脑膜炎可无败血症，而由病原菌直接侵入脑膜或仅只有短暂的菌血症。新生儿极少有肺炎链球菌败血症，但肺炎链球菌脑膜炎在国内三四周的新生儿并不太少见。国外多见的病原菌依次为GBS、大肠埃希菌、李斯特菌、克雷伯肠杆菌等，引起脑膜炎的GBS常常为血清II型。国内多见大肠埃希菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌等。美国引起脑膜炎的大肠埃希菌70%-85%具有K₁抗原，对吞噬作用有抵抗力。

2.感染途径

(1)产前感染：极罕见，母亲患李斯特菌感染伴有菌血症时，新生儿化脓性脑膜炎可成为胎儿全身性感染的一部分。

(2)产时感染：有胎膜早破、产程延长、难产等生产史，大肠埃希菌CBS可由母亲的直肠或阴道上行污染羊水或通过产道时胎儿吸人或吞入，造成败血症并发本病。

(3)产后感染：病原菌可由呼吸道、脐部受损皮肤与黏膜、消化道、结合膜等侵入血循环再到达脑膜。晚发型GBS败血症90%为II型所致，并发脑膜炎者75%-85% ，有中耳炎、感染性头颅血肿、颅骨裂、脊柱裂、脑脊膜膨出、皮肤窦道(少数与蛛网膜下腔相通)的新生儿，病原菌多由此直接侵入。

3.病理  脓性渗出物布满脑膜及脑室内室管膜，所有死亡患儿几乎均有脑室膜炎，尤其是大肠埃希菌引起者(约90%)。约50%死亡患儿有脑积水，常由于第四脑室的正中孔一侧孔被脓性渗出物堵塞，亦可由于蛛网膜颗粒受损造成交通性脑积水。所有患儿均有不同程度的静脉炎及动脉炎。

诊断

1.临床表现

(1)一般表现：新生儿败血症表现。对脑脊膜膨出、皮肤窦道(多位于腰低中部，该处皮肤微凹，常有一撮毛或一小血管瘤)的新生儿，要特别警惕脑膜炎的发生。

(2)特殊表现：呕吐、前囟隆起或饱满等颅内压增高表现出现较晚或不明显，颈强直甚少见(仅占10%~20%)。嗜睡(50%~90%)、易激惹惊跳、两眼无神，双目发呆，凝视远方，眼球可上翻或向下呈落日状，可有眼球震颤或斜视，瞳孔对光反应迟钝或大小不等。前囟紧张、饱满.隆起已是晚期表现，骨缝可进行性增宽。惊厥(30%~50%)可仅表现为眼睑抽动或面肌小抽如吸吮状，亦可阵发性面色改变、呼吸暂停。

2.脑脊液检查  对任何稍有脑膜炎可疑者，应立即做腰椎穿刺。新生儿腰穿较易损伤，血性脑脊液也应作细胞计数，需用当天血常规白细胞与红细胞之比矫正。①压力常>2.94~7.84kPa (3~8cmH₂O)；②外观不清或混浊，早期偶尔清晰透明，但培养甚至涂片可发现细菌；③蛋白：足月儿>0.1-1.7g/L，早产儿>0.65-1.5g/L；④白细胞数：足月儿日龄<1周>32x10⁶/L，>1周>10x10⁶/L)，早产儿>29xx10⁶/L；⑤白细胞分类以多核细胞为主，但李斯特菌脑膜炎的单核细胞可为主；⑥潘迪试验常 ~ ；⑦葡萄糖常<1.1-2.2mmol/L或低于当时血糖的50%；⑧涂片及培养：大肠埃希菌、CBS数约10⁴-10⁸/ml镜检易找到细菌。CBS涂片检出率可达85%，G-杆菌可达78%，但李斯特菌数常仅10³/ml，故镜检常阴性。损伤的血性脑脊液涂片及培养有时亦可阳性。

3.脑影像学检查  对确定有无脑室管膜炎 、硬脑膜下积液、脑脓肿、脑囊肿、脑积水等与随访疗效均很有帮助。B超不能肯定时再作磁共振(MRI)。

鉴别诊断

1.病毒性脑炎  新生儿期引起脑炎的病毒较多， 包括肠道病毒(EV)、柯萨奇病毒、埃可病毒以及巨细胞病毒等，可表现为败血症样症状和体征，脑脊液检查可压力增高，外观清亮或微混，白细胞总数最多没有化脓性脑膜炎明显，分类以单核细胞为主，生化检测蛋白增加，但糖和氯化物一般不低，柯萨奇病毒脑炎有时脑脊液化验结果难与化脓性脑膜炎区别，但血或脑脊液培养阴性，C-反应蛋白(CRP)阴性，不成熟/总中性粒细胞(immature/total neutrophile， IT ratio)不超过0.16。

2.缺氧缺血性脑病  有宫内窘迫和(或)产时窒息病史，生后不久出现神经系统表现，可抽搐和昏迷，但血培养阴性，败血症非特异性检查很少阳性，脑脊液化验没有化脓性脑膜炎的改变。

3.颅内出血  有宫内窘迫和(或)产时窒 息病史，可出现神经系统表现，颅脑影像学检查可发现出血病灶。

4.新生儿期的癫痫与癫痫综合征  部分有遗传家族史，脑电图可以鉴别。

并发症

1.脑室管膜炎诊断标准  ①脑室液细菌培养或涂片阳性，与腰椎穿刺液结果一致；②脑室液白细胞≥50x10⁶/L，以多核细胞为主；③脑室液糖<1.66mmo/L或蛋白质>0.4g/L；④腰穿脑脊液已接近正常，但脑室液仍有炎性改变。确诊只需满足①或②加上③和④之一。年龄越小，延误诊治时间越长，脑室管膜炎的并发率越高，多为G^-菌感染。

2.硬脑膜下积液  由于硬膜血管通透性增加，硬脑膜及脑血管浅表静脉尤其是桥静脉炎性栓塞导致静脉内压增加，局部渗出增加所致，做腰穿抽出脑脊液过多，也可促进硬脑膜下积液的形成。诊断标准：硬脑膜下腔的液体如超过2ml，蛋白定量>0.6g/L，红细胞<100x10⁶/L。常由脑膜炎链球菌、流感杆菌所致。

治疗

1.抗菌治疗  尽早选用易进人脑脊液的杀菌药，首次剂量加倍从静脉推入或快速滴人。头孢曲松(头孢三嗪)：因其半衰期长达5~8小时，对常见菌血清杀菌浓度可持续24小时，每天只需给药1~2次，已取代氨苄西林(氨苄青霉素)成为治疗乳幼儿化脓性脑膜炎的首选抗生素。静注氨苄西林50mg/kg，其脑脊液中最高浓度可达2~10μg/ml，大于对GBS及李斯特菌最小抑制血清浓度(MIC)的20~100倍。脑脊液中庆大霉素或卡那霉素的最高浓度也仅等于或略高于对大肠埃希菌类的MIC，故治疗G^-杆菌脑膜炎的疗程至少3周，C 菌至少2周。

(1)致病菌不明的脑膜炎：现多采用头孢呋辛(西力欣)或头孢噻肟加耐酶青霉素，铜绿假单胞菌不能除外时，则后者加头孢他啶(复达欣)。

(2)病原明确的脑膜炎：可参考药敏结合临床用药，氨苄西林对李斯特菌、肠球菌(这两菌对头孢菌素均不敏感)、对奇异变形杆菌，50%大肠埃希菌、敏感的葡萄球菌、GBS、肺炎链球菌等均有效，但对克雷伯菌、铜绿假单胞菌、产青霉素酶的葡萄球菌等均耐药。耐氨苄西林的G杆菌首选头孢噻肟。葡萄球菌可用耐酶青霉素或万古霉素或头孢呋辛。脆弱类杆菌首选甲硝唑；李斯特菌首选氨苄西林加3代头孢菌素。支原体脑膜炎选红霉素类。

(3)脑室膜炎：用药正确但疗效不佳或脑脊液培养阴性但仍有无原因的发热时，可能并发脑室膜炎(发生率65%-90%)，病菌从脉络丛进人侧脑室再扩散至蛛网膜下腔且脑脊液循环是单向流动，鞘内注射药物难达脑室，2009年Cochrane系统评价指出，静脉结合脑室内注射抗生素比单独静脉用抗生素病死率增高3倍(RR 3.43 ，95%CI 1.09~10.74)， 且可导致脑穿通性囊肿，应该避免脑室内注射抗生素，可放保留导管于侧脑室注入抗生素。

2.其他治疗

(1)支持疗法：可多次输新鲜血浆或血，静注丙种球蛋白等，尤其对极低出生体重儿或铜绿假单胞菌脑膜炎患儿。早期应严格限制输液量(一般70%的维持量)，因病初常因抗利尿激素分泌过多引起液体潴留而导致稀释性低钠血症，加之常伴有脑水肿。

(2)肾上腺皮质激素：在危重患儿虽可应用，但其利弊仍有争论。但考虑其潜在不良反应，包括细胞免疫功能减弱导致对其他病原体的易感性增加，使抗生素进人脑脊液减少等。迄今为止，国外的研究学者都认为，新生儿发生化脓性脑膜炎时，不推荐使用皮质激素辅助治疗。

(3)对症：非低血糖、低血钙低血钠所致惊厥用苯巴比妥钠10-30mg/kg静注或肌内注射，维持剂量5mg/(kg·d)。前囟隆起颅内压增高明显时可用甘露醇静注。

(4)硬脑膜下积液：反复穿刺放液，2周后量仍多应手术引流。新生儿化脓性脑膜炎的诊治流程图见下图。