子宫内生死之战，Nature：母体为保卫胎儿抵御细胞感染有多努力？

摘要：母亲从怀胎十月到分娩哺乳付出了极致的心血。科学家们曾在多年前就发现，新生婴儿依靠从母亲那里获得的的免疫成分来抵御病原体的猛烈攻击。最终，婴儿随着生长发育构建自己的免疫系统，并通过对抗病毒和细菌存活下来，免疫力也通过接种儿童疫苗得到增强。母体为保护婴儿安全付出了诸多努力，这其中最重要的便是超级抗体。

2022年6月8日发表在Nature上的一项意义深远的研究“Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection”（图1）为此提供了合理的解释。此项研究探索了母亲为婴儿提供的免疫力是如何发挥作用的。研究人员通过模仿孕妇体内产生的增强抗体，或可创造出治疗疾病的新药以及预防疾病的加强疫苗。

图1 研究成果（图源：[1]）

研究发现：

★适应性免疫成分被认为在抗菌宿主防御中发挥非重叠作用：抗体靶向细胞外环境中的病原体，T细胞消除细胞内的感染。依赖抗体从母亲到婴儿的垂直转移免疫可以解释新生儿对细胞内感染的易感性。

★妊娠诱导的抗体修饰能够保护胎儿免受原型细胞内病原体李斯特菌的侵害。

★尽管母体B细胞对于产生介导垂直转移保护的IgG（Immunoglobulin G）是必不可少的，但它们对于获得保护功能的抗体是可有可无的，这需要唾液酸乙酰酯酶来使IgG可变区N连接聚糖上的末端唾液酸残基去乙酰化。去乙酰化的单核细胞增生李斯特菌特异性IgG通过唾液酸受体CD22保护新生儿，它抑制了B细胞产生的IL-10，从而导致抗体介导的保护。将母胎视为一个联合免疫单元，揭示了抗体对细胞内感染的保护作用，以及在怀孕和生命早期增强宿主防御的微调适应性。

儿童医院传染病科Sing Sing Way医学博士表示：“多年来，科学家们认为抗体无法进入细胞内。“研究结果表明，怀孕会改变附着在抗体上的某些糖的结构，这使它们能够保护婴儿免受更广泛的病原体的感染。”新生儿科医学博士约翰埃里克森说：“母婴是如此特别，这是唯有母亲和她的孩子之间的亲密联系。这种特殊的联系从婴儿在子宫内就开始，并在出生后继续存在。我很开心在我们的新生儿护理中心看到母亲和婴儿之间的亲密关系。这一发现为开创专门针对孕妇和新生儿感染的新疗法铺平了道路。我相信这些发现也将对其他领域的基于抗体的疗法产生深远的影响。”

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母体如何制造超级抗体

这项新研究确定了怀孕期间哪些特定的糖发生了变化，以及变化发生的方式和时间。在怀孕期间，唾液酸的“乙酰化”形式转变为“去乙酰化”形式。这种非常微妙的分子变化允许IgG—人体最常见的抗体类型，通过对脱乙酰糖有特异性反应的受体刺激免疫力来发挥更大的保护作用。“这种变化是允许母体抗体保护婴儿免受细胞内感染的开关，”Way说。

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加速抗体生产，探索疾病新型疗法

通过使用先进的质谱技术研究小组确定了未生育小鼠与怀孕小鼠抗体之间的关键生化差异，确定了在怀孕期间这种转变的酶。此外，研究人员通过向母亲所生的幼崽提供实验室培养的健康怀孕小鼠的抗体，成功地让小鼠恢复了已失去的免疫保护，这些幼崽经过基因编辑，缺乏从抗体中去除乙酰化以增强保护的能力。

目前学界已经生产了数百种单克隆抗体，作为各种疾病的潜在治疗药物，包括癌症、哮喘、多发性硬化症以及难以撼动的病毒和细菌感染——包括为COVID-19迅速开发的新药物。研究人员称有些药物已经获得FDA批准，还有更多正在进行临床试验。研究人员还说道：可以复制怀孕期间自然发生的抗体分子，以改变抗体刺激免疫系统的方式，从而微调其效果。这可能会改善对其他细胞内病原体引起的感染的治疗，包括HIV和呼吸道合胞病毒；呼吸道合胞病毒是一种对婴儿构成严重风险的常见病毒。

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加强抵抗力：疫苗和母乳喂养同等重要

多年来，母乳喂养的好处已经深入人心，其中一个重要因素是母体可以通过乳汁将抗体传递至婴儿体内。研究表明，这种转移的”开关”在哺乳期母亲身上持续存在，因此母乳可以将具有增强保护力的抗体传递给婴儿。

此外，Way教授强调：“这些研究强调了为育龄妇女接种可用疫苗的重要性，以及研究人员需要开发更多的疫苗来保护在孕妇或新生儿中尤为突出的感染。”这是因为免疫力需要持续存在于母亲体内，才能转移给她的孩子，如果没有自然免疫或疫苗接种产生的免疫力，当“开关”在怀孕期间关闭时，免疫力就像电池断电一般随之丧失。

综上，这项研究打破了以往的认知，对于科学家来说，这项发现还有着更普遍的应用前景。如果能复制怀孕期间自然发生的抗体变化、改变抗体刺激免疫系统的方式，那么就研发出专门针对孕妇和新生儿的感染，包括呼吸道合胞病毒和HIV感染的抗体疗法。抗体是母亲赋予孩子最珍贵的礼物，它给予了新生儿最初的保护。这份伟大的母爱，还将照亮更多疾病治疗的道路。