专题笔谈│孕期疫苗接种

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专题笔谈│孕期疫苗接种

姚开虎，史　伟

中国实用儿科杂志  2018  Vol.33（6）：401-405

摘要

孕期接种疫苗可保护孕妇、胎儿及新生儿免受疫苗可预防疾病的危害。母体中的免疫球蛋白Ｇ（IgG）可经主动转运通过胎盘屏障，为胎儿和婴幼儿提供被动免疫保护。目前，推荐孕期可接种的疫苗包括破伤风类毒素疫苗、无细胞百日咳疫苗和灭活流感疫苗，不推荐接种活病毒疫苗。孕期接种肺炎链球菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、B族链球菌疫苗、肝炎疫苗和脊髓灰质炎疫苗的安全性和有效性研究已经起步，未来可通过孕妇免疫接种预防更多感染性疾病。

关键词

孕妇；免疫接种；安全性；有效性

作者单位：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院，北京市儿科研究所，儿科学国家重点学科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，教育部儿科重大疾病研究重点实验室，儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室，北京  100020
通讯作者：姚开虎，电子信箱：[e-mail]

孕妇、新生儿及婴幼儿较普通人群更容易受到感染性疾病的威胁。小婴儿由于免疫力较差，并受到母源性抗体的干扰，接种疫苗后免疫反应通常较弱。给予高危婴儿免疫球蛋白的被动免疫保护措施难以实施，且价格昂贵。孕期进行疫苗接种安全、有效，且对多种疫苗可预防疾病可产生免疫保护反应。孕妇免疫接种不仅能够保护母亲和胎儿不受疾病侵袭，通过胎盘获得的母源抗体也能够使出生后前6个月的婴儿得到保护，是保障母子健康的有效措施。

1    孕期疫苗接种的历史

自19世纪以来，人们便开始通过对孕妇进行疫苗接种来保护母亲和婴儿免受疾病的侵袭。一项无对照的研究显示，孕期进行天花疫苗接种不仅能够保护孕妇，还能够保护婴儿在生命早期免受天花的威胁［1］。20世纪40年代的临床试验发现，孕妇进行全细胞百日咳疫苗接种可产生免疫保护反应，并能将抗体传递给婴儿。20世纪50至60年代，脊髓灰质炎使得美国孕妇的死亡率增加，美国政府便广泛实行了孕妇脊髓灰质炎病毒和流感病毒的疫苗接种，取得明显效果。20世纪70年代，巴西开始对孕妇进行A型脑膜炎球菌疫苗的接种，显著减少了流行性脑脊髓膜炎的发生。破伤风类毒素已在世界范围内广泛用于孕期妇女，降低了新生儿破伤风的发病率，对母亲及胎儿均未见不良影响。

2    孕期疫苗接种的目的

对于同一种感染性疾病，孕妇与非怀孕妇女具有相同的感染风险， 在某些情况下， 由于生理和免疫特征的改变， 孕妇感染风险更高。孕妇的Th1反应向Th2反应偏移， 有利于对胎儿产生免疫耐受， 但也增加了自身感染的风险。胎儿的免疫系统不成熟、 免疫反应能力低下， 其在怀孕期间非常容易受到感染。小婴儿存在免疫系统不成熟、免疫反应能力低下、 缺乏免疫记忆反应、 黏膜屏障不完整等诸多因素， 抵御病毒、 细菌及真菌感染的能力较低， 感染后状况往往比成人更为严重，病程亦更长。孕妇进行免疫接种不仅可使母亲、胎儿和婴儿免受感染性疾病的侵害， 还能预防产前母体感染引起的并发症。尚无证据表明孕妇注射灭活疫苗或类毒素疫苗会对胎儿产生危害。相对于婴儿使用免疫球蛋白制剂，经胎盘抗体转移是一种更自然、 更安全、 性价比更高的提高新生儿抗体水平方法。因此， 孕期接种疫苗是控制孕产妇和儿科人群传染病的重要组成部分。

研究表明，孕妇对结合疫苗和多糖疫苗产生体液免疫反应的能力与非怀孕健康成人相当。无论怀孕与否，疫苗接种后2周内其特异性抗体滴度均增高。孕妇的IgG在孕中期开始向胎儿体内转移，妊娠约33周时，胎儿体内IgG浓度接近母体水平［2］。胎儿血液循环中大部分IgG来源于母亲，但是几乎没有胎盘转移的IgM 和IgA。母体内的IgG与胎儿血管内皮上的Fc受体结合通过胎盘的合胞滋养层进入胎儿体内。孕期母体IgG的转移受多种因素的影响，包括胎盘完整性、母体IgG浓度、母体感染（如获得性免疫缺陷综合征、疟疾）、IgG亚型及孕期接种时间等。炎症引起的高丙种球蛋白血症可能会使胎盘Fc受体与非特异性免疫球蛋白结合，可能减少特异性抗体的转移［3］。母体感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或疟疾可能会损坏Fc 受体的功能。南非一项母婴对照研究发现，母亲感染HIV会使百日咳、破伤风和肺炎链球菌特异性抗体的转移比例降低15%～40%［4］。另外，IgG的转运具有亚型特异性，胎盘对IgG1（主要由破伤风类毒素等蛋白质抗原诱导产生）的转运能力强于IgG2（主要由肺炎链球菌等的多糖抗原诱导产生）［5］。

3    孕期可接种的疫苗

3.1　破伤风类毒素疫苗　近30年来，世界卫生组织（WHO）孕产妇和新生儿破伤风消除计划组（MNTEI）一直在为孕妇和其他育龄妇女接种含有破伤风类毒素（tetanus toxoid，TT）的疫苗，并推进资源贫乏国家更卫生的分娩方式和脐带保健措施。将TT疫苗在孕期普遍使用与更卫生的分娩方式相结合，大大降低了孕产妇及新生儿破伤风的死亡率。1999年至2016年间，MNTEI使得1.51亿育龄妇女免受破伤风的侵害。截止到2017年12月，43个国家已经达到了孕产妇和新生儿破伤风（MNT）的消除状态，即每1000名活产新生儿破伤风病例数≤1例［6］。

TT疫苗是一种亚单位疫苗，可激发IgG1 型免疫反应，胎盘对该疫苗抗体的主动转运效率超过100%。尚无证据表明孕期接种TT疫苗会产生不利的妊娠结局或风险。WHO建议孕期接种TT疫苗的程序如下：从未接种过该疫苗或无接种记录的妇女共须接种5剂，前2剂在首次怀孕时间隔1个月各接种1剂，至少6个月以后接种第3剂，此后每次受孕（或至少间隔1年）时接种1剂，直到接种完5剂［6］。

3.2　百日咳疫苗　由百日咳引起的住院和死亡病例多发生于不足2月龄的婴儿。为预防新生儿百日咳，美国为孕妇进行免疫接种TT-白喉类毒素及无细胞百日咳（Tdap）疫苗。婴儿脐带血百日咳抗体水平的评估研究显示，孕期接种过Tdap疫苗的母亲所生婴儿的抗体水平更高［7］。英国自2012年10月起对孕妇进行Tdap疫苗的免疫接种，其药品及健康产品管理局（MHRA）严密观察了近2万名接种过该疫苗的孕妇，未发现接种会对孕妇和婴儿产生不良影响［8］。美国最近的一项临床对照研究显示，母亲接种Tdap疫苗也不会影响婴儿期对白喉、破伤风、百日咳疫苗的免疫应答反应［9］。

不论之前是否接种过Tdap疫苗，孕期均应接种。孕期任何时间均可接种该疫苗，为了最大程度地提高母体抗体反应及婴儿的被动抗体转移水平，最佳接种时间为妊娠27～36周［10］。已有数据表明，妊娠27～36周接种疫苗可将婴儿的抗体浓度最大化［11］。从未接种过Tdap疫苗的妇女，如果孕期也未接种，产后应立即进行接种［10］。

3.3　流感疫苗　孕妇由于免疫、循环及呼吸系统生理特征的改变，患流感及流感并发症的风险及严重程度均高于普通人群。孕期接种流感疫苗可产生保护性抗体反应，降低母亲和婴儿患流感的风险。2009年H1N1流感流行期间，孕妇及胎儿的死亡率升高。研究显示孕期接种1剂H1N1单价灭活疫苗后，93%的孕妇产生了保护性抗体应答，可使87%的婴幼儿获得保护性抗体［12］。孟加拉国首都达卡进行的一项随机研究显示，三价灭活流感疫苗（TIV）可降低29%的婴儿和36%的母亲发生流感样疾病［13］。多项研究均未发现孕期接种流感疫苗对胎儿会产生不良影响（包括早产、低出生体重儿及小于胎龄儿）［13-14］。

WHO认为，孕妇感染流感病毒后发生并发症的风险增高，建议正在考虑开始或扩大季节性流感疫苗接种方案的国家优先考虑纳入孕妇人群［15］。美国疾病预防与控制中心（CDC）建议孕期任何时间（流感流行前或流行期间）均可接种灭活流感疫苗（IIV），流感季节期间孕妇及备孕妇女也应接种该疫苗［16］。但不推荐孕期接种减毒流感活疫苗（LAIV）［16］。

4    孕期不宜接种的疫苗

母体接种活病毒疫苗可能会对胎儿产生潜在危害，因此，该类疫苗不推荐孕妇使用。这些疫苗主要包括“麻腮风”三联疫苗（以下简称MMR）［17］、 水痘疫苗［18］、 带状疱疹病毒疫苗［19］和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗［20］。育龄妇女接种MMR和水痘疫苗28 d内应避孕， 如果孕妇不慎接种了MMR或水痘疫苗， 或者育龄妇女接种这两种疫苗后28 d内怀孕， 应该咨询可能对胎儿造成的危害， 但不是终止妊娠的指征［18］。不推荐育龄妇女接种带状疱疹病毒疫苗， 但绝大多数情况下也不是终止妊娠的理由［19］。

5    尚需评估孕期接种意义的疫苗

5.1　肺炎链球菌疫苗　婴儿感染肺炎链球菌的病死率较高，并发症也较严重。我国可获得的肺炎链球菌疫苗包括13价肺炎链球菌结合疫苗（PCV13）和23价肺炎链球菌多糖疫苗（PPSV23）。婴儿普遍接种PCV13可降低感染发生率、鼻咽部携带率，并可产生群体免疫反应。美国建议2月龄的婴儿接种第一剂PCV13，但2月龄之前的婴儿也常发生侵袭性肺炎链球菌感染。美国CDC免疫接种咨询委员会（ACIP） 尚无关于孕妇接种PCV13的推荐建议。尽管有孕妇妊娠前3个月接种PPSV23对新生儿尚无不良影响的报告，但缺乏关于孕妇接种该疫苗安全性的系统评估［21］。

5.2　脑膜炎球菌疫苗　世界范围内，侵袭性脑膜炎球菌疾病的死亡率都很高，是威胁婴幼儿健康的重要病原体。引起该类疾病的脑膜炎球菌的主要血清型为A、B、C、Y和W135 群。美国已有用于预防A、C、Y和W135 群脑膜炎球菌感染的四价多糖疫苗（MPSV4）和结合疫苗（MenACWY），欧洲研发的预防B群脑膜炎球菌的疫苗（MenB）也已上市。如果育龄妇女在距接种MenACWY或MPSV4疫苗很短时间内发现怀孕，应向医务工作者咨询风险［22］。目前尚无关于孕妇或哺乳期妇女接种MenB疫苗随机对照临床试验的报道，若非感染风险增高，孕妇应推迟接种该疫苗［23］。

5.3　B族链球菌疫苗　B族链球菌（GBS）可引起孕妇菌血症、尿路感染、绒毛膜炎和子宫内膜炎，还可以导致3月龄以下婴儿侵袭性感染。妊娠妇女直肠或阴道内GBS的携带率为10%～20%［24-26］。携带GBS的孕妇分娩过程中使用抗生素能够预防新生儿早期（出生7 d内）侵袭性感染，但对于新生儿晚期及婴儿早期（出生7 d至3个月内）的感染并无保护作用。孕妇接种单价多糖结合疫苗的安全性及免疫原性均较好，抗体也能够经胎盘有效的传输， 在婴儿体内可维持近2个月［27］。覆盖GBS3个主要血清型（Ⅰa、Ⅰb 和Ⅲ 型）的三价多糖结合疫苗在欧洲和非洲的一些国家已经完成了2期临床试验。马拉维和南非的数据显示，孕妇接种该疫苗的抗体转移比例从49%到72%不等［28］。欧洲的数据表明，抗体转移比例可达66%～79%，2月龄婴儿的抗体滴度为出生时的22%～25%［29］。

5.4　肝炎疫苗　甲型肝炎（简称甲肝）疫苗在孕期接种的安全性尚未确定，但甲肝疫苗源自灭活的甲肝病毒，理论上对胎儿发育的危害风险低。对于甲肝感染风险较高的孕妇，须权衡疫苗接种和感染的风险［30］。有限的数据表明，孕妇接种乙型肝炎（简称乙肝）疫苗不会对胎儿造成危害，乙肝疫苗含有的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）也不具有传染性，应该不会对胎儿造成感染风险［31］。具有乙肝感染风险的孕妇（在过去的6个月里有超过1个性伴侣、被诊断或接受过性病治疗、近期或目前有药物注射行为、或有1个HBsAg阳性的性伴侣）应该考虑接种乙肝疫苗［31］。

5.5　脊髓灰质炎疫苗　迄今，并没有接种灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）致使孕妇或胎儿发生不良反应的记录， 但目前该疾病发生风险很低， 孕妇可免于接种。如果孕妇感染的风险增加， 可考虑立即进行免疫接种， 接种程序可按成人的推荐程序进行［32］。

另外，能够在孕期使用的针对新生儿发病率较高、影响较严重的呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒的疫苗正在研发过程中，须对其安全性、有效性进行充分评估后才可能投入使用。受传统观念、疫苗产品等原因的限制，我国目前还没有孕妇免疫接种的推荐意见。孕期疫苗接种能够有效保护孕妇、胎儿及小婴儿免受部分疾病的威胁，其中某些疾病更是主要或只威胁孕妇、胎儿和小婴儿的健康。因此，我国卫生工作者也应积极行动起来，推进相关研究和实践，在我国推广安全、有效的孕期疫苗接种。

参考文献 (略)

（2018-01-20收稿）