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作者：唐诗，辛颖 作者单位：中国医科大学附属盛 摘自《中国实用儿科杂志》2021年第36卷第9期 病例资料 基本信息 患儿男，9岁7月龄，因“身材矮小7年余”于2018-01-16就诊于中国医科大学附属盛。 患儿自2岁起生长发育较同龄儿缓慢，身高每年生长约4~5 cm。病来精神状态可，食欲不佳，便秘，3~5 d排便1次，无呕吐，无多饮多尿，无头晕、头痛及视物模糊，记忆力及反应不佳，学习成绩差。患儿系第1胎第1产（G1P1），足月剖宫产，出生体重3200 g，出生身长50 cm，否认宫内缺氧及出生窒息史。运动及语言发育落后于同龄儿，6月龄时会翻身，9月龄会爬，18月龄会走，3岁会说话。既往无慢性疾病史。 患儿父亲身高173 cm，母亲身高159 cm，否认近亲结婚和家族性矮小病史。患儿胞弟3岁6月龄，身高100.8 cm（0 SD），运动及智力发育无异常。 体格检查 体温36.0 ℃，脉搏88次/min，呼吸22次/min，血压88/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。身高125 cm （-2.21 SD），体重21 kg（-2.91 SD），体重指数（BMI，kg/m2）13.44，上部量60 cm，下部量65 cm，上部量/下部量=0.92。 神志清楚，一般状态可，体态匀称，周身皮肤无皮疹及咖啡斑。三角脸，眼距正常，睫毛长，鼻梁长，鼻小柱低垂，人中短，颚弓不高，牙齿发育正常，耳位低。甲状腺无肿大，呼吸平稳，双肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心音有力，律齐，各瓣膜未闻及杂音。腹软不胀，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛及肌紧张。神经系统查体未见明显异常，脊柱无明显侧弯，四肢对称，关节活动正常，手指无明显弯曲，双手拇指略宽，第五指短。男童外生殖器，双侧睾丸容积2 mL，阴茎长3.5 cm，无阴毛。患儿整体外观、面部特征及双手特点见图1a、b、c。  a、b 先证者，三角脸、高鼻梁、鼻小柱低垂、人中短；c 先证者，双手拇指略宽、第五指短；d、e 先证者母亲，三角脸、高鼻梁、鼻小柱低垂、人中短；f 先证者母亲，双手拇指宽、第五指短 图1 先证者及其母亲面部及手部特征 辅助检查 实验室检查 血常规、尿常规、血电解质、血糖、肝肾功能、肿瘤标志物、甲状腺功能检查、促肾上腺皮质激素、皮质醇、性激素等检查均未见异常。行精氨酸生长激素激发试验，生长激素峰值为3.042 μg/L，左旋多巴激发试验，生长激素峰值为7.423 μg/L。胰岛素样生长因子130 μg/L（参考值50~410 μg/L）。 影像学检查 左手关节X线提示骨龄5岁（见图2），脊柱全拼接未见异常，垂体磁共振平扫未见异常，腹部彩超未见异常。 染色体核型为46，XY。  实际年龄9岁7月龄，骨龄5岁 图2 先证者初诊时骨龄 基因检测 为进一步明确诊断，采集家系外周血行矮小基因测序，对明确或可能与受检者临床表型相关的基因变异采用Sanger测序进行验证。结果提示患儿SRCAP基因第34外显子存在1个杂合突变，c.8242C>T（编码区第8242号核苷酸由胞嘧啶C变为胸腺嘧啶T），导致氨基酸改变p. Arg2748*，为无义突变，可能导致基因功能丧失，根据基因测序结果并结合患儿临床表现，确诊为Floating-Harbor综合征。经家系验证分析，患儿母亲该位点与患儿存在相同变异，提示该突变来自于母亲。患儿及其父母基因测序结果见图3。    图3 先证者及父母测序图谱 因患儿存在严重生长落后及生长激素缺乏，给予重组人生长激素（rhGH）治疗，随访2年余，用药后第1年身高增长10 cm，第2年起身高增长速率下降至每年6.4 cm，之后自行停药，电话随访得知患儿停药2个月身高共增长0.5 cm。 患儿母亲为足月顺产，出生体重及身长不详，生长发育过程中无明显矮小。成人身高159 cm，语言及运动发育正常，智力正常，求学及就业均正常，否认高血压、心脏病、神经系统、肾脏疾病等病史。体格检查：体态匀称，睫毛长，鼻梁长，鼻小柱低垂，人中短，心、肺、腹、神经系统及外生殖器查体未见异常，双手拇指宽，第五指短，余骨骼查体无异常。患儿母亲面部特征及双手特点见图1d、e、f，基因测序结果见图3。 讨 论 FHS（OMIM：136140）也称Pelletier-Leisti综合征，是一种非常罕见的常染色体显性遗传病，最初在美国报告2例患者，并因此命名。到目前为止，全球只报道了100余例，其中大多是散发病例，偶有家族性发病的报道，本文为国内首次报告FHS家系。 FHS是由于位于染色体16p11.2上的SRCAP基因突变引起的，SRCAP基因编码SRCAP蛋白，SRCAP蛋白是一种 SNF-2相关的染色质重塑因子，作为CREB结合蛋白的辅助激活因子，在染色质重塑、基因表达、DNA损伤反应及细胞分裂等方面起着关键作用。Hood等在2012年首次报告了13例FHS患者的基因结果，提示在SRCAP基因外显子34的一个小区域内携带截断突变，患儿均为新生突变。Nikkel等进一步完善了FHS的临床谱，描述了52例SCRAP基因突变的患者（包括Hood等先前报告的13例患者），并在两对母女中证明了该病系常染色体显性遗传。Seifert等的研究结果证实除34号外显子外，SRCAP基因的第33号外显子也可能受到致病突变的影响。本文先证者及其母亲均为c.8242C＞T杂合突变，为无义突变，该突变在亚洲人群中属首次报道。Nikkel等曾报告过一对白种人母女存在相同的突变，该突变位点是目前为止惟一引起2个家系发病的位点。 FHS的典型临床特点表现为身材矮小、骨龄延迟、语言发育迟缓及特殊的面部特征。身材矮小常为该病就诊的首要原因，通过文献复习发现约94.1%的患者存在身材矮小，未经治疗的男性患者终身高多在130~150 cm，女性患者终身高多在130~145 cm。但也有女性成人身高156 cm的报道，另Ala-Mello等报告的1例男性患者，14岁时身高与平均值仅相差0.7个标准差，预测成人身高为168 cm。本文先证者即因矮小就诊，但先证者母亲成人身高为159 cm，无矮小表现，体现了FHS患者身高的差异性。FHS患者在幼儿期通常存在骨龄明显延迟，但在6~12岁，尤其是10~12岁可逐渐趋于正常。然而，本文先证者在最后1次行骨龄检查时（11岁4月龄），骨龄仅为6岁，仍明显落后于实际年龄，应继续监测骨龄变化情况。 语言发育迟缓是本病另一重要特征，部分患者伴有鼻音或声音高尖。本文先证者存在明显语言发育迟缓，但先证者母亲语言发育无明显异常。特殊的面部特征是该综合征最为显著的特征，被认为是诊断FHS的先决条件，主要表现为三角脸、眼窝深陷、长睫毛、大鼻孔、鼻小柱低垂、短人中、薄嘴唇及低耳位等，这些面部特征在儿童期表现的比较典型，随着年龄的增长逐渐变得不明显。本文先证者及先证者母亲外观比较相似，符合FHS大部分面部特征。除了上述表现外，FHS患者还可能有轻到中度智力障碍、大运动发育落后、骨骼异常、先天性心脏病、胃肠动力异常、泌尿生殖异常、内分泌系统异常等表现。不同FHS个体间临床表型差异很大，通过分析既往报道经基因学检测确诊FSH患者的临床特征，未发现FHS患者基因型和临床表型之间存在相关性。本研究中先证者和母亲突变位点相同，但临床表现差别很大。先证者的临床症状较为典型，而母亲虽具有FHS的特征面容，但身高、语言发育及智力正常，且无心血管、消化、泌尿生殖及神经系统等的异常。与本文母子拥有相同突变位点的由White等报告的另一对母女临床表现亦不十分典型，母亲症状更为轻微，故未被确定诊断，后经基因学检查方确诊为FHS。目前尚不能清楚解释亲代与子代临床表现存在差异的原因，不能除外与基因外显率不同有关。 改善身高常常是FHS患儿最主要治疗目标，2001年rhGH首次应用于FHS患儿，之后虽陆续有FHS患儿接受rhGH治疗，但其有效性很少被评估或报道。目前除本研究中描述的先证者外，文献共报道了21例患者的疗效。这是一个异质性的群体，治疗周期和剂量各不相同，此外患儿开始治疗时亦处于不同的年龄和青春期水平，尽管有这些限制，但是大多数患者的生长速度加快，身高的标准差也有所增加。其中有3例女性FHS患者合并中枢性性早熟，这3例患者联合应用rhGH和促性腺激素释放激素类似物治疗后均达到了正常身高水平，其中2例追踪到了成人身高，分别为154 cm（-1.8 SD）和156.1 cm（-1.2 SD）。Nagasaki等的研究却发现患儿经过2年的rhGH治疗后生长速率并没有得到提升，14岁时身高仅137 cm（-3.6 SD）。Homma等报告的病例中有1例应用rhGH治疗4.1年的患者，其终身高并没有得到改善。另外还有一部分患者，rhGH治疗的效果随用药时间发生改变，比如Wiltshire等报告的患者，虽然在用药前6个月出现生长追赶，但之后生长速率又恢复到了用药之前的水平。García等的研究得到了相似的结论，患儿在应用rhGH的最初2年身高增长0.7 SD，但之后生长速率逐渐下降，身高远低于患儿的靶身高。近期一项研究指出，不能根据患者生长激素水平或基因突变类型判断rhGH的治疗效果，这与本文文献复习的结果一致。且经文献分析得出，rhGH的剂量及治疗持续的时间与是否合并GHD及基因突变的类型亦无关联。 关于rhGH治疗的安全性，目前大部分研究未发现副反应，但也有少数报道提出了rhGH可能引起的不良反应。Wiltshire等报告有患儿应用rhGH治疗3年后出现脊髓栓系，建议在应用rhGH期间常规进行下肢神经系统检查。Paluzzi等报告了1例应用rhGH治疗9年的患者，在用药第9年出现动脉瘤破裂，二者是否有关联尚不确定。亦有报道指出，患儿因出现肾病综合征并伴有弥漫性局灶性肾病硬化而停用rhGH。本文先证者在用药后第1年身高增长良好，用药第2年生长速率开始下降，但仍高于用药前水平，小量增加rhGH剂量后生长速率有所改善，自行停药后生长速率明显下降，用药过程中无不良反应发生，可考虑继续予患儿应用rhGH治疗，并可适当调整药物剂量，但需密切监测患儿身高增长速率及药物安全性。本例患儿提示FHS患儿应用rhGH治疗时效果因人而异，需根据患儿生长曲线给予个体化治疗，更提示对病因不明确的矮小患儿需详细追问现病史、既往史及家族史，仔细查体，同时有必要对患儿家长进行病史询问及查体，尤其应对rhGH治疗效果不佳的患儿给予重视，进行基因学检测十分必要。 除改善身高外，对FHS 患儿需早期进行特殊教育及职业培训，加强对语言及沟通的管理；对存在行为问题者需转诊给心理学专家进行诊治。如患儿出现视力或听力异常、骨科并发症、癫痫、肾脏疾病、心血管疾病等则需到相应科室进行标准化治疗。 综上所述，FHS属罕见的常染色体显性遗传病，多为散发病例，家系发病少见。该病常以身材矮小及语言发育落后为首发症状，对于有特征性临床表现的患者应进一步完善基因检测以明确诊断。另外，在临床中矮小的患者需要被儿科医师充分重视，尤其是生长激素治疗效果不显著的患者，要积极查找矮小原因，做到精准医疗，避免误诊及漏诊，合理使用rhGH。 |
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