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免疫治疗和靶向治疗是当前非小细胞肺癌（NSCLC）的两大主流治疗方法，有可靶向的驱动突变就用靶向，没有就用免疫。而在NSCLC的靶向治疗里，EGFR可以说是最重要的一个靶点，尤其是在中国，一半左右的肺腺癌患者都携带EGFR的突变[1]。 围绕着EGFR，科学家们已经开发了三代的EGFR抑制剂，4代抑制剂也在研发当中，但一直无法解决靶向药耐药的问题。在靶向药耐药之后，这些患者又该如何治疗？能否回过头来使用免疫治疗呢？ 这个问题的答案曾经是不能。去年ASCO年会上公布的一项研究就显示，EGFR耐药后的非小细胞肺癌患者继续使用免疫治疗，有效率大幅下降，远低于同期使用化疗的疗效。详情参考：ASCO重磅：实锤！EGFR耐药的肺癌使用PD-1抑制剂，疗效将大幅降低 但近期一些研究显示，在与其它疗法联合的情况下，免疫治疗还是能在EGFR耐药的患者上取得不错的效果的。 1 T药联合化疗和贝伐珠单抗 IMpower150试验分析了T药与化疗（卡铂+紫杉醇）、抗血管药物贝伐珠单抗联合治疗非小细胞肺癌的效果，其中也包括了124位EGFR突变阳性患者[2]。 研究结果显示，在EGFR突变阳性的患者中，T药+化疗+贝伐珠单抗相比化疗+贝伐珠单抗，让患者病情进展或死亡的风险降低了39%，死亡风险降低39%，客观缓解率从41.9%提高到70.6%，中位无进展生存期从6.9个月延长到10.2个月，中位总生存期从18.7个月延长到未达到。 但与此同时，T药的加入也让患者出现了更多的不良反应。在EGFR突变阳性患者中，加入T药使因不良反应中断治疗的患者比例从15.9%增加到了33.3%。  T药联合化疗和抗血管药物，延长EGFR突变阳性患者的寿命 2 信迪利单抗联合化疗和贝伐珠单抗 ORIENT-31试验测试了信迪利单抗与化疗（培美曲塞+顺铂，维持阶段仅用培美曲塞）和IBI305（贝伐珠单抗仿制物）联合治疗非小细胞肺癌的效果[3]。所用药物与IMpower150有些相似，但纳入的患者全都是EGFR抑制剂耐药的NSCLC患者，其中还有30%左右的患者接受过2线EGFR抑制剂的治疗。 相比于仅使用化疗，信迪利单抗和IBI305的加入让患者病情进展或死亡的风险降低了53.6%，客观缓解率从25.2%增加到43.9%，中位无进展生存期从4.3个月延长到6.9个月。不过其中接受过2线EGFR抑制剂治疗的患者疗效不佳。 另外，与T药联合疗法相似，信迪利单抗+IBI305+化疗的副作用也较为明显，3级及以治疗相关不良反应的发生率达到了51.4%，免疫相关不良反应发生率35%。安全性仍需关注。 而如果去掉抗血管药IBI305，3级及以治疗相关不良反应的发生率和免疫相关不良反应发生率分别可以降低到35.9%和23.4%，但客观缓解率也会由43.9%下滑到33.1%。  信迪利单抗联合IBI305和化疗（SBPP），延长患者无进展生存期 3 特瑞普利单抗联合化疗 另一国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗也探索了不用抗血管药的治疗方案。在II期临床试验中，有40位EGFR抑制剂治疗失败的患者接受了特瑞普利单抗联合卡铂和培美曲塞的治疗[4]。 试验中，总体的客观缓解率达到了50.0%，疾病控制率87.5%。中位无进展生存期和中位总生存期分别为7.0个月和23.5个月。  特瑞普利单抗联合化疗，在EGFR抑制剂耐药人群中获得50%的客观缓解率 4 替雷利珠单抗联合化疗 同样使用三药方案的还有另一种国产PD-1替雷利珠单抗。II期临床试验中[5]，40位EGFR耐药的患者接受了4个周期的替雷利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇联合治疗，之后使用替雷利珠单抗+培美曲塞维持治疗。 首次中期分析时，32位患者完成了疗效评估，被纳入分析。其中19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅3人病情进展，疾病控制率90.6%。 目前来说，EGFR耐药的非小细胞肺癌患者，可使用的免疫治疗方案主要就是PD-1+双药化疗的三联方案和PD-1+双药化疗+抗血管的四联方案。相对而言，四联方案的副作用更为严重一些，不良反应较多，而三联方案相比同种PD-1的四联方案，有效率会低一些。但不管怎样，EGFR耐药患者总算是可以用上免疫治疗了。 参考文献： [1]. Kohno T, Nakaoku T, Tsuta K, et al. Beyond ALK-RET, ROS1 and other oncogene fusions in lung cancer[J]. Translational lung cancer research, 2015, 4(2): 156. [2]. Reck M, Mok T S K, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2019, 7(5): 387-401. [3]. Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab Plus Bevacizumab Biosimilar IBI305, and Chemotherapy for Patients with EGFR-Mutant Nonsquamous NSCLC Who Progressed on EGFR-TKI Therapy (ORIENT-31): Interim Results from a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study[J]. [4]. Jiang T, Wang P, Zhang J, et al. Toripalimab plus chemotherapy as second-line treatment in previously EGFR-TKI treated patients with EGFR-mutant-advanced NSCLC: a multicenter phase-II trial[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2021, 6(1): 1-9. [5]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S1443-S1444. |
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