李惠萍教授：糖皮质激素治疗间质性肺疾病：何时用？多大量？怎么停？| CACP 2022

在中国医师协会 2022 年呼吸医师年会上，来自同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科的李惠萍教授针对《糖皮质激素在 ILD 中的应用》做了专题讲座。

糖皮质激素的应用是一门艺术，也是一把双刃剑，优点明显，但缺点也突出。优点在于其强大的抗炎、抗过敏、抗毒素等治疗作用（如图 1），且广泛用于几乎所有人体疾病。缺点是具有多种副作用（如图 2）

图 1. 急性肺损伤（ALI）使用激素治疗前后

图 2. 糖皮质激素的副作用

因此，在使用糖皮质激素时，应最大程度的利用其有效一面，最大限度的避免其不利一面。掌握使用糖皮质激素的要点如下，其中第 2 ～ 5 点需要个体化调节：

1. 是否需要应用？——掌握适应症

2. 选择激素的种类、制剂给药途径

3. 起始剂量、如何减量、疗程

4. 最佳用药时机和时辰

5. 副作用的防治等

✦ 其中个体化调节的要素如下：

1. 病情的严重程度：包括临床表现、CT 病变范围和性质、血气和肺功能改变等；

2. 年龄、体重、过敏史等；

3. 有无基础病：糖尿病、结核病、高血压、骨质疏松、溃疡病、自身免疫性疾病、其他感染性疾病等；

4. 是否首次用药? 或曾有激素应用史? 或正在使用激素中?

5. 是否需要合并用药、如何选择?

6. 是否需要副作用的预防? 如何选择?

各种类型 ILD 治疗原则

无论何种病因所致的 ILD，治疗原则主要包括以下几方面：

1. 病因治疗：因病因不同而有差异；

2. 糖皮质激素治疗：视其对激素的反应而调整剂量、疗程等；

3. 免疫抑制剂的应用：根据病因、对激素的反应、机体的耐受性等多重因素来选择；

4. 抗纤维化治疗：根据病理类型、纤维化的程度和对药物的敏感性等选择用药；

5. 对症、支持治疗等：根据不同的病情和需要选择，如机械通气、预防和抗感染治疗、营养支持、免疫调节等；

6. 终末期肺移植；

病例 1：多发性肌炎（ILD）

男性，30 岁，体重 70 kg，IT 行业，急性起病，感冒后出现高热，呼吸困难进行性加重，伴发绀、干咳、无脓痰，全身肌肉酸痛、肌酸激酶增高明显，既往健康。CT 示两肺弥漫性间质性浸润，严重低氧血症，其他器官检查无异常。

甲强龙治疗方案：起始剂量: 160 mg/bid,iv（3d）；120 mg/bid,iv（3d）；80 mg/bid,iv（3d）；40 mg/bid,iv（3d）；40 mg/qd,iv（7d）；32 mg/qd,iv（30d）后出院随访；以后逐月减 5 mg/月，直至停药。

影像表现如图 3：

图 3

本例其他合并用药

1. 莫西沙星：难以排除感染，并预防可能的继发感染

2. 胃黏膜保护剂：防止应激性溃疡的发生

3. 乙酰半胱氨酸（NAC）: 抗氧化治疗

4. 解热镇痛药物

5. 高流量吸氧

6. 其他对症和免疫支持

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病例 2：重症肺炎（肺孢子菌和曲霉菌感染可能）、华氏巨球蛋白血症

男，52 岁，体重 75 kg、公务员 。咳嗽、胸闷 3 周余，伴高热入院。基础疾病：巨球蛋白血症，长期皮质激素治疗 6 月。既往无肺部疾病史。

查体：T：40℃，呼吸急促、发绀、两肺呼吸音粗。

曾用治疗：替考拉宁、马斯平，阿奇霉素、美罗培南，哌拉西林，更昔洛韦静滴，伏立康唑口服、激素（甲强龙 80 mg/日），丙球静滴。患者病情持续进展，体温不退、呼吸困难加重。其他辅助检查情况如图 4：

图 4

患者 CD4 下降，考虑免疫功能低下，结合既往病史及用药情况不能除外肺孢子菌感染，故入院后治疗方案：卡泊芬净   SMZ   甲强龙 160 mg/d，当日体温降至正常，激素逐渐减量，30 天复查 CT 病灶几乎完全吸收。治疗 3 月门诊复查 CT 病灶完全吸收。影像学表现如图 5：

图 5

本病例的诊治体会：

1. 免疫力低下人群是肺孢子菌感染的易感人群；

2. 病情进展迅速，需及时进行经验性治疗；

3. 卡泊芬净可同时覆盖曲霉菌和肺孢子菌，可作为首选；

4. 联合应用皮质激素可快速控制炎症反应；

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病例 3：淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）

女性，22 岁，干咳 4 月，活动后气促 3 月入院。既往健康。查体双肺呼吸音粗，无干湿性罗音。

胸片、CT 显示：两肺多发小结节     小囊肿。动脉血气：PaO2 64 mmHg。肺功能：FEV1 占预计值 ：67%。

血清球蛋白增高（49 g/L, 参考值 20-30 g/L）, γ-球蛋白增高 (28.2%，参考值 10-19%)，M 蛋白（-）。

VATs 活检：LIP。

入院后治疗方案：甲强龙 80 mg/d × 14 天后可见病灶有所吸收，减量 40 mg/d × 7 天，强的松 40 mg/d     硫唑嘌呤（强的松改成口服后建议与硫唑嘌呤合用，因 LIP 有恶性倾向，后期有可能转变为淋巴瘤），治疗 20 个月病灶完全吸收，遂停药。随访 7 年无复发。影像学表现如图 6：

图 6

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IPF 糖皮质激素的应用

1. IPF / UIP 糖皮质激素的治疗效果总体不理想—— 不推荐常规使用  

下表为 IPF 治疗指南（2015）在 2011 年指南基础上，治疗方面的更新

IPF 早期使用激素，1 年后蜂窝状网格影增多，实际上无益处，如图 7：

图 7. IPF 早期应用糖皮质激素治疗

2.  急性加重（AE-IPF）时应用糖皮质激素 —— 较积极  

急性加重（AE-IPF）时应用糖皮质激素的理由在于：

(1) AE-IPF 病死率高：Martinez 等回顾性研究：IPF 相关死亡中 40% 因急性加重所致；Kim 等回顾性研究：147 例 IPF 患者诊断后病程 1 年的急性加重发生率 8.5%；病程 2 年的发生率为 9.6%；病死率 78%。

(2) AE-IPF 影像学、病理学特点：

①  新产生的磨玻璃样阴影是急性加重的典型特征；

②  磨玻璃样阴影的 HRCT 半定量评分升高与 IPF 患者病死率相关；

③  病理学典型表现：急性肺泡损伤； ^[3,4,5]

(3) 糖皮质激素在治疗 AE-IPF 所发挥的作用 ^[6,7]

①  清除急性炎症成分，预防急性加重的再次发生；

②  可能帮助患者渡过急性期，提高存活率；

③  通常的治疗措施：大剂量皮质激素（但争议不断，证据不足）：多采用糖皮质激素冲击疗法，甲泼尼龙 500 ~ 1000 mg/d，连用 3 天后改为 125 mg/d；联合环磷酰胺，每 3 周 500 mg；减量期间加用环孢素。

(4) 有证据显示早期应用糖皮质激素可改善预后：

回顾性分析 59 例 IPF-AE 患者预后的危险因素 (图 8)。

图 8

主要结果：症状持续时间长、皮质激素冲击治疗开始较晚，都是影响生存的重要因素。结论：从症状加重到激素冲击治疗的间隔时间可能是影响患者预后的独立因素。

3. 不同的病情状态下使用糖皮质激素 —— 酌情考虑

符合以下几种情况，即便处于 IPF 稳定期，激素亦可能有效（如图 9 病例）：

①相对年轻；

②女性；

③呼吸困难症状较轻；

④病程较短；

⑤FEV1 ≥ 70%；

⑥BALF 中淋巴细胞增高较明显者；

⑦HRCT 呈现较多的磨玻璃影者；

⑧病理改变炎症细胞浸润较明显，而胶原纤维沉积和蜂窝肺较轻者。

图 9

其他类型 ILD 的治疗

主要措施为糖皮质激素，病例如下：

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总结：DIP、RBILD、COP（BOOP）、HP、结节病等对皮质激素治疗反应很好 ；CTD-ILD、NSIP、LIP 对皮质激素的反应通常很好，但有一定个体差异。

共同的应用原则

1. 起始剂量：根据病灶的性质和范围以及病情的轻重，起始剂量范围多在 1 ~ 3 mg/kg/d（通常为 80 ~ 120 mg/d），10 ~ 14 天复查胸片、胸部 CT，病灶明显吸收改为甲强龙片剂 32 ~ 40 mg/d 或强的松 40 ~ 60 mg/d；

2. 密切随访，逐渐减量：通常每月减量甲强龙片 4 mg, 强的松 5 mg，直至病灶完全吸收；

3. 个体化疗程：何时停药、是否继续低剂量维持等需根据个体情况而定。

讨论

1. 皮质激素应用的相关知识

① 常用皮质激素的种类及特点，如下图 10：

图 10

② 激素最小维持量：应该略高于生理需要量，强的松 7.5 mg/d；

③ 停用激素后肾上腺皮质功能的恢复时间，与用药的剂量、时间长短和个体差异有关，因此不能突然停药、或者减量太快。

2. 应用注意

中效激素（用于抗炎治疗，HPA 轴抑制作用相对较弱）

· 甲泼尼龙：糖 / 盐作用比较好, 长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。

· 泼尼松 (龙)：糖 / 盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者。

长效激素（如地塞米松，生物半衰期长，HPA 轴抑制作用长而强，不宜长期使用）

· 抗炎治疗指数高，用药剂量小；

· 适合短期使用；

· 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合。

吸入型糖皮质激素的特点

· 局部抗炎活性越强越好

- 亲脂性要高，与皮质激素受体亲和力要高

- 到达靶细胞药物要多，停留时间要长

· 全身作用越少越好-药物代谢动力学性质

- 首过代谢要强，吸收要少，生物利用度低

- 代谢物活性要小

- 半衰期要短，具有很快的全身清除率

吸入糖皮质激素全身生物利用度偏低，不适合间质性肺病的治疗

3. 糖皮质激素类药物临床应用指导原则（卫生部征求意见稿）

长期服用维持剂量：2.5 ~ 15.0 mg/d（强的松）

小剂量：< 0.5 mg/kg/d（强的松）

中等剂量：0.5 ~ 1.0 mg/kg/d（强的松）

大剂量：大于 1.0 mg/kg/d（强的松）

冲击剂量：（以甲泼尼龙为例）7.5 ~ 30.0 mg/kg/d

4. 皮质激素应用中的注意事项

(1) 严格掌握适应症；

(2) 激素的种类、剂量、疗程、最佳用药时辰等应个体化调节；

(3) 注意调整机体免疫力；

(4) 注意副作用的防治。

5. 副作用的常规预防措施

抗生素：有细菌感染迹象时及时使用；

胃黏膜保护剂：防止应激性溃疡的发生或原有溃疡病的加重；

异烟肼：有结核既往史和密切接触史者应予以预防用药；

抗真菌药物：当激素剂量较大、使用时间过长或已经有口腔念株菌感染时应用。推荐使用氟康唑或伊曲康唑；

针对个体进行的其他必要预防措施，如骨质疏松、糖尿病等的防治。

6. 激素使用中常见的问题及对策

(1) 未严格掌握适应症，滥用激素；

(2) 两个极端：剂量过大，时间过长，造成严重的激素副作用；剂量过小，时间太短，随意停药，过早减量，病情控制不佳、反复等；

(3) 建议严格掌握适应证；个体化调节激素用量及疗程。

7. 肺组织靶向激素的开发应用：肺组织靶向激素——ALI/ARDS 治疗的新武器 ^[9]: 特异性靶向人肺的糖皮质激素制剂（MPSNSSLs-SPANb）：① 抗人 SP-ANb（hSPANb）为肺靶向分子；② 甲基强的松龙（MPS）；③ 纳米空间稳定脂质体（NSSLs）为药物载体。

MPS-NSSLs-SPANb 12 小时 AUC 曲线下面积（肺部浓度聚集）是单纯甲强龙给药的 9.22 倍（图 11）

图 11

8. 长期用药者停药指征

① 维持量已经减少至正常基础需要量，如强的松 5 ~ 7.5 mg/d，经过长期观察病情已经稳定，不再活动者；

② 治疗效果差，不宜继续使用激素，应改为其他药物者；

③ 因严重副作用或并发症，难以继续用药者。

总结

1. 皮质激素是治疗 ILD 的主要药物（稳定期 IPF 除外）。

2. 皮质激素颇具争议：优点明显；缺点突出。其应用是一门艺术。

3. 个体化用药是永恒的治疗原则 。

4. 肺组织靶向激素开发应用应可「提效、减副」。

本文由糖柠整理自李惠萍教授的专题报告《糖皮质激素在间质病中的应用》，感谢李惠萍教授的审阅！

编辑：美超

投稿：[e-mail]

参考文献：

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7.Inase N，et al. Intern Med, 2003, 42:565-570 Ambrosini V，et al. Eur Respir J, 2003, 22: 821-826

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