【原】抗生素的历史：从未知到未知

抗生素的历史：从未知到未知

       漫长的人类发展史，就是人类对于疾病的认知不断发展的历史。在很长的一段时间里，人们都不能够认识这些疾病的缘由，甚至于，连一个小小的感冒都无法治愈。而随着医学的发展，人类逐渐对疾病的根源有了更为清晰的认识，而随之而来的，便是抗生素的发明。人类的医学水平、生活质量，从此也有了质的改变。可以说，抗生素，就是人类文明得以持续发展的重要保障。

抗生素来临的前夕：跨向光明的一大步

       在列文虎克发现细胞之前，人们对于生病的定义五花八门：神学的，宗教的，甚至感冒一度被认为是鬼魂附身。

       而这一切的猜想，都在17世纪列文虎克的工作间里被一一否定。荷兰人列文虎克是世界上第一个发现细胞的人。借助他在镜片磨制这项工作上的一贯勤奋与热情，他终于组装成了世界上第一台显微镜。虽然这台光学显微镜的放大倍率只有一百来倍，分辨率也远远不及现代的任何一台显微镜，但是这足以使他观察到从未有人见识过的神奇景象，也足以使他迈出了人类生命科学最伟大的一步。细胞的发现，彻底终结了人类对于生物体构成的种种离奇假想，也为人类对于疾病的研究打下了坚实的基础。

       而这，在200年后的1855年，又有了巨大的发展。

       为了解决酒商酿酒时常常发生的变酸问题，他经过实验，证实了这种现象，很可能是因为存在一种肉眼不可见的生物，使得原来酒中的糖分变成了醋酸。虽然他无法借助当时落后的显微技术和实验条件来直接推证和观察到它的存在，但他提出的“巴氏消毒法”，即通过70度30分钟的加热，来去除这种生物的方法，后来得到了广泛的应用。

       接着，他又根据这个事实，提出了病原体的学说，即：传染病是由于一些被称作“微生物”的东西引起的。

       虽然他的这个故事后来人尽皆知，被公认为传染病学的开端，但是在当时，他的工作还并没有被很多人认可，也受到了很多的反对意见。

抗生素的发现：偶然中的幸运

       其实很早之前，人们就发现了抗生素存在的证据。然而，对于微观世界的不了解，使得抗生素的提纯与确认，变得呼之欲出但始终若隐若现。比如，1899年，Emmerich和O. Low二人使用假单胞杆菌的无细胞提取物局部治疗伤口感染，取得了良好的效果。20世纪初期，人们已经发现了大量微生物之间互相拮抗的实例。

       1928年，英国细菌学家亚历山大·弗莱明在研究葡萄球菌的菌落形态时，他的一块平板偶然受到了青霉菌的感染，在平板中央长出了一个很大的青霉菌菌落。接下来的故事就人尽皆知了：他发现了这个菌落周围的细菌菌落被显著地溶解。接着，他向含有葡萄球菌的平板上接种了青霉菌，并发现它能够显著地抑制和瓦解葡萄球菌的生长。同时，更进一步的研究表明，这样的作用在其他菌种中也有类似体现。使用青霉菌的无细胞提取物进行实验，发现这也有类似的抗菌作用。这使得弗莱明坚信，青霉菌中的一种化学物质有良好的抗菌作用。经过进一步的提纯，弗莱明将其命名为“青霉素（Penicillin）”加以报道。

       然而，青霉素想要获得大规模的使用，还需要进一步地提高纯度。在接下来的第七年，英国病理学家弗洛里和钱恩合作从这样的提取物中获得了青霉素的浓缩结晶，使得其大规模的使用获得了可能。这也使得这种药物在二战中，拯救了数以万计的伤病员，遏制了无数的感染，也使其成为了二战中最伟大的三个发明之一。

抗生素的发展：雨后春笋般的繁荣局面

       20世纪60年代，人们在针对抗生素的研究中，逐渐确认了抗生素是由于细菌或者真菌在代谢中产生的一些物质。基于这一点，抗生素的发现与发明就摆脱了原先纯凭借运气的时代，而转向有目的、有规律的寻找与合成。在接下来的二三十年中，又有多种抗生素被发现，它们包括：链霉素、红霉素、金霉素、卡那霉素、制霉菌素等等。它们的发现，大大丰富了抗生素的种类，也互相弥补了各自的不足。例如：链霉素的发现，非常显著地改变了结核病的预后，使得结核病人不需要通过卧床静养和普通支持治疗就能获得很好的结核预后。随后，礼来公司又研制出了万古霉素，其从细胞周期、肽聚糖合成、蛋白质合成三个方面抑制里细菌的生长，是对抗细菌的一大杀器。

       在发现已经存在的抗生素这条路上走了很长一段时间后，人们的“野心”还不止于此。如何合成这些抗生素，成为科学家们新的努力目标。1966年，谢汉成功合成了6-氨基青霉烷酸，这种物质正是青霉素的类似物与前体。接着，随着合成抗生素的兴起和基因工程·、蛋白质工程的不断发展，人们开始根据细菌

的生活特性，设计并合成抗生素。抗生素的发展，迎来了一个更加光明的时代。

超级细菌：抗生素未知的未来

       人们合成了抗生素，但是细菌也不会坐以待毙。凭借自己强大的变异机制和繁殖速度，细菌不断进化，形成了耐药的菌种。

       我们回到抗生素的起点。青霉素的发现，是从金黄色葡萄球菌开始的。然而就在其发现后的仅仅30年后，耐青霉素的细菌（抗甲氧西林葡萄球菌,MRSR）就在英国的一个诊所中被发现。这种细菌有着对抗生素广谱的抗性，可以经受所有-内酰胺类抗生素一律失去其所向披靡的攻击力。而这类抗生素恰恰是最为常见的类型，包括：链霉素、头孢氨苄、头孢霉素、红霉素等等。这就使抗感染治疗变得十分困难。直至目前，这类的菌种还在全球不同地区扩散。原本的万古霉素联合疗法，又使得其发生了抗万古霉素的抗性，使得其治疗变得更加困难。近期，研究人员又发现了一类小分子，包括类萘甲酰胺类、类维生素B类的衍生物，可以对抗这些具有广谱抗性的细菌。但是，如果大规模使用了这类药物，细菌又以非常快的速度发生了变异，我们又该如何应对呢？是束手就擒，还是研究出其他对抗的方法呢？

      这也给我们敲响了警钟。抗生素的使用，一方面延长了人的生命，又一方面使得后续的治疗变得更为困难。抗生素的未来，又应该何去何从呢？是研制更为高效、不易耐药的新品种，还是更换应对策略，研发其他抗感染的方法呢？一切都只能交给时间去慢慢证明。

参考文献

[1] 张致平.抗生素科学的进展[J].中国药学杂志,1997,32(11):698-700；

[2] 戴纪刚,张国强,黄小兵,吴廷瑞.抗生素科学发展简史[J].中华医史杂志,1999,29(2):88-91戴纪刚,张国强,黄小兵,吴廷瑞.抗生素科学发展简史[J].中华医史杂志,1999,29(2):88-91;

[3] 范学工, 《临床新传染病》. 湖南省,中南大学湘雅医院,1998-10-01;

[4] 张晓波. 抗生素发现史[J]. 看历史, 2015;

[5] 抗生素，百度百科;

[6] Molecular Biology of the Cell, 9th edition, Elsevier Publishing Committee;

[7] Peacock SJ, Paterson GK. Mechanisms of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus. Annu Rev Biochem. 2015;84:577-601. doi: 10.1146/annurev-biochem-060614-034516. PMID: 26034890;

[8] Kim W, Zhu W, Hendricks GL, Van Tyne D, Steele AD, Keohane CE, Fricke N, Conery AL, Shen S, Pan W, Lee K, Rajamuthiah R, Fuchs BB, Vlahovska PM, Wuest WM, Gilmore MS, Gao H, Ausubel FM, Mylonakis E. A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters. Nature. 2018 Apr 5;556(7699):103-107. doi: 10.1038/nature26157;

[9] Epub 2018 Mar 28. PMID: 29590091; PMCID: PMC6462414.Peacock SJ, Paterson GK. Mechanisms of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus. Annu Rev Biochem. 2015;84:577-601. doi: 10.1146/annurev-biochem-060614-034516. PMID: 26034890.

注意事项

孙文韬，南京医科大学第一临床医学院，21级5+3学制

本文为《医学史》课程作业选登

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