|
院内死亡有三分之一至一半由脓毒症导致或促发，全球每年死于脓毒症的人数多达1,100万。脓毒症患者的重症感染表现为炎症和氧化损伤，而ICU患者体内往往缺乏维生素C这一重要抗氧化剂，因此维生素C在脓毒症治疗中的作用受到广泛关注。然而，关于维生素C治疗脓毒症效果的多项随机试验结果各异，荟萃分析提示现有证据等级较低。 2022年6月23日出版（6月15日在线发表）的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了3期、国际多中心、随机、安慰剂对照试验LOVIT。该试验随机分配ICU成人脓毒症患者静脉输入维生素C或安慰剂，结果表明维生素C组患者在28天时的死亡或持续性器官功能障碍风险高于安慰剂组患者。 《NEJM医学前沿》特邀东南大学附属中大医院重症医学科邱海波教授团队解读此项研究。邱教授认为LOVIT在试验设计上存在一定缺陷，未来试验应在特定脓毒症亚型患者中论证维生素C在脓毒症中的作用。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击小程序图片。NEJM医学前沿重症监护病房成人脓毒症患者静脉输入维生素C的试验小程序 江苏省重症医学重点实验室；东南大学附属中大医院重症医学科脓毒症是致病微生物作用下失控宿主反应造成的器官功能障碍，目前临床治疗策略包括抗感染治疗、器官功能支持等。随着对脓毒症致病机制的不断深入理解，免疫-炎症反应失衡成为脓毒症治疗靶点研究的热门领域。作为重要的抗氧化剂，维生素C在脓毒症中的作用备受关注。 《新英格兰医学杂志》（NEJM）于6月15日在线发表3期、多中心、随机、安慰剂对照试验LOVIT（使用维生素C减轻器官功能障碍）[1]。该试验纳入872例进入ICU不到24小时并且接受血管加压药的确诊或疑似感染患者，并以1:1的比例将其随机分组，两组分别输入维生素C（剂量为50 mg/kg）或安慰剂，每6小时一次，持续96小时。主要结局是第28日时，由死亡或持续器官功能障碍构成的复合结局。 结果表明维生素C组429例患者中的191例（44.5%）和对照组434例患者中的167例（38.5%）发生了主要结局（风险比，1.21；95%置信区间[CI]，1.04～1.40；P=0.01）。第28日时，两组分别有152例（35.4%）和137例（31.6%）患者死亡（风险比，1.17；95% CI，0.98～1.40），分别有39例（9.1%）和30例（6.9%）发生持续器官功能障碍（风险比，1.30；95% CI，0.83～2.05）。两组的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、生物标志物、6个月生存率和健康相关生活质量无显著差异。 
对于上述结果，我们需要回归生理与病理生理，进行谨慎、全面的解读，厘清思路，以指导临床应用。 维生素C是人体重要的抗氧化剂和许多重要生物合成酶的辅助因子，参与体内儿茶酚胺等重要物质的生物合成和代谢过程。脓毒症患者常合并维生素C缺乏。脓毒症发作时，致病微生物作用下宿主反应失控，炎症细胞大量激活，产生过多活性氧导致体内大量维生素C被消耗，并且由于人类缺少合成维生素C所需的关键酶L-古洛糖酸内酯氧化酶而无法内源产生维生素C。 大剂量维生素C静脉补充可改善脓毒症器官损伤。在脓毒症动物研究及回顾性临床研究中发现，维生素C静脉应用可缓解脓毒症模型动物肺脏、肝脏损伤，并与急性肾损伤患者肾脏替代治疗比例降低相关。在脓毒症应用维生素C的临床I期试验[2]中比较静脉注射不同剂量维生素C（0、50 mg/kg/d及200 mg/kg/d），结果发现高剂量组（200 mg/kg/d）的SOFA评分下降速率明显快于未应用维生素C组。Zabet等研究[3]发现对于需要去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者，静脉应用维生素C（100 mg/kg/d）可降低28天病死率。Marik[4]等发现，联合应用大剂量维生素C（1.5 g/6 h×96h）、维生素B1及小剂量氢化可的松也可降低SOFA评分和28天病死率，但脓毒症导致维生素C缺乏与疾病严重程度是否直接相关有待于进一步研究证实。 维生素C改善脓毒症损伤的潜在机制 脓毒症时在致病微生物的作用下，宿主机体炎症反应激活，产生大量氧自由基释放介导氧化应激损伤，血管内皮屏障功能受损，引起器官功能损伤。理论上，维生素C可参与其中多种信号通路。首先，维生素C作为抗氧化性单电子供体，可清除氧自由基及其他抗氧化物的代谢产物，从而发挥抗氧化作用；其次，维生素C可有效降低中性粒细胞内NF-κB活化水平，抑制炎性介质的表达活性，阻断T细胞过度的负向免疫调节作用，从而发挥抗炎和免疫调节作用；第三，维生素C一方面通过抑制内皮细胞诱导型一氧化氮合酶表达，抑制小动脉血管的顽固性舒张，另一方面通过促进内源性儿茶酚胺类物质如去甲肾上腺素、多巴胺、内源性血管加压素的合成，改善受损的血管反应性及血流动力学状态。同时，维生素C还可抑制内皮型一氧化氮合酶解耦联，保护紧密连接蛋白，减少毛细血管渗漏从而发挥内皮保护作用。因此理论上，维生素C可通过抗氧化、抗炎、免疫调节、改善血管反应性、保护内皮屏障等多种途径改善脓毒症炎症免疫反应损伤。与CITRIS-ALI [5]、VITAMINS Trial [6]研究显示维生素C组和无维生素C组在主要结局方面无统计学显著性差异不同的是，LOVIT研究提示接受维生素C治疗的患者发生死亡或器官功能障碍的风险增加。我们发现几项研究的研究对象（Population），干预手段（Intervention）及主要结局指标（Outcome）存在较大差异，可能是这些研究结果存在不同的原因（表1）。CITRIS-ALI研究中对脓毒症确诊患者进行筛查，纳入患者为新合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）不超过48小时的脓毒症患者；而VITAMINS Trial、LOVIT研究纳入的均为诊断不超过24小时且符合Sepsis 3.0诊断的感染性休克或使用血管药物治疗的脓毒症患者，这提示三项研究纳入的脓毒症患者所处病程时期不同，不考虑发病至诊断时间，CITRIS-ALI研究纳入的脓毒症患者所处病程相对晚于VITAMINS Trial、LOVIT研究；而以28天病死率评价纳入脓毒症患者病情严重程度，不难发现，LOVIT研究纳入患者病情严重程度相对高于CITRIS-ALI、VITAMINS Trial研究。同时，三项研究均未考虑脓毒症患者疾病异质性，未根据其是否合并高炎症状态、血管反应性是否降低或是否合并维生素C缺乏对特定表型的脓毒症患者进行分析。因此，在纳入脓毒症患者所处病程时期、疾病严重程度、是否合并休克等方面，三项研究纳入的研究对象存在差异（表1），LOVIT研究纳入患者处于诊断后相对较早期，病情严重程度相对偏高，纳入对象的异质性未被充分考虑。根据维生素C在脓毒症患者中的药代动力学特点，由于脓毒症患者普遍存在肠道黏膜炎症和水肿，对营养物质的生物利用度降低，需要通过静脉补充（>3 g/d）才有可能实现正常或暂时超过正常的血浆水平。因此，三项研究均选择静脉补充维生素C，但在方式、剂量和疗程上有所不同：CITRIS-ALI、LOVIT研究均采用相对高剂量50 mg/kg/6h治疗，但疗程相对较短（至96小时）；VITAMINS研究考虑到维生素C在脓毒症中可能通过增加激素受体敏感性等机制改善损伤，采取与氢化可的松、硫胺素联合使用，但维生素C剂量相对偏低（1.5 g/6h），连续应用至休克缓解或至第10天。由于CITRIS-ALI研究纳入的脓毒症患者所处病程相对晚于VITAMINS、LOVIT研究，推测维生素C治疗启动时机相对较晚。因此，LOVIT研究采用相对较高剂量维生素C，但未考虑到其在脓毒症中改善损伤的病理生理机制，而未设置激素、硫胺素联合应用，这可能是影响其临床作用的因素之一。同样，三项研究均缺乏对维生素C药代动力学特点的评价，脓毒症治疗的最佳剂量和最佳时间尚不明确，是否需要保持一定血浆浓度来实现治疗效果也尚未明确。LOVIT研究采用的主要结局指标为28天死亡或持续器官功能障碍这一复合指标（表1）。从病理生理学角度，维生素C在脓毒症中应用是基于其抗氧化、抗炎及免疫调节、改善血管反应性或内皮保护作用，从而减轻机体过度的免疫炎症损伤。对于需要血管活性药物治疗的脓毒症患者，28天死亡或器官功能障碍等预后指标受诸多因素影响，混杂因素限制了其作为维生素C应用评价指标的效能。LOVIT研究缺乏基于维生素C病理生理作用的亚型分析，纳入脓毒症患者是否合并高炎症状态、血管反应性是否降低，血清维生素C水平是否降低及其对维生素C静脉治疗的反应性都是该研究未获得预期阳性结果的限制因素。就维生素C研究对临床的指导意义而言，无论是脓毒症还是感染性休克，讨论的观点不应在于证实维生素C是否有效，而是如何找到维生素C治疗的获益人群、如何进行个体化的精准治疗。Jung等人发表的回顾性队列研究[7]显示，超过5日连续维生素C治疗与脓毒症患者住院/90天病死率下降显著相关，并且进一步亚组分析提示维生素C治疗效应在高龄、合并多种基础疾病、合并感染性休克、进行机械通气的脓毒症亚型患者中更加显著。因此，从维生素C在脓毒症中的病理生理作用出发，根据患者是否合并高炎症状态、血管反应性是否降低、血清维生素C水平是否降低及其对维生素C静脉治疗的反应性，在特定脓毒症亚型患者中通过设计更加严谨的前瞻性随机对照试验论证维生素C在脓毒症中的作用仍然值得期待。
参考文献 1. Lamontagne F, Masse MH, Menard J, et al. Intravenous vitamin C in adults with sepsis in the intensive care unit. N Engl J Med 2022;386:2387-98. 2. Fowler AA, Syed AA, Knowlson S, et al. Phase Ⅰ safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med 2014;12:32.3. Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M, et al. Effect of high-dose ascorbic acid on vasopressor′s requirement in septic shock. J Res Pharm Pract 2016;5:94-100.4. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, et al. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest 2017;151:1229-1238.5. Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA 2019;322:1261-1270.6. Fujii T, Luethi N, Young PJ, et al. Effect of Vitamin C, hydrocortisone, and thiamine vs hydrocortisone alone on time alive and free of vasopressor support among patients with septic shock: the VITAMINS randomized clinical trial. JAMA 2020;323:423-431.7. Jung SY, Lee MT, Baek MS, et al. Vitamin C for ≥ 5 days is associated with decreased hospital mortality in sepsis subgroups: a nationwide cohort study. Crit Care 2022;26:3.
|
