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解读洛拉替尼的创新结构、脑保护实力和其他临床优势。 2022年4月29日，第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，这也是国内首款获批的三代ALK-TKI。 在中国肺癌治疗整体迈进精准治疗的时代背景下，ALK融合领域的进展十分迅速，三代同堂的ALK-TKI极大丰富了序贯用药格局。浙江省肿瘤医院方罗教授作为药学领域的专家，熟知一/二/三代ALK-TKI的结构特征及作用机制特点。“医学界”诚邀方罗教授从药学角度出发，剖析ALK-TKI的更新迭代，以及由此带来的疗效升级和格局变革。 结构升级——洛拉替尼突破常规，采用创新的大环酰胺结构 目前已获批上市的ALK-TKI呈现“三代同堂”的景象，从最早的一代TKI克唑替尼到阿来替尼、塞瑞替尼等几种二代TKI，再到三代TKI洛拉替尼，它们都属于三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂[1]。 方罗教授表示，在ALK-TKI迭代更新的过程中，新药研发方向包括提高药物与靶点的结合能力、提高成药性等。药物官能团区以外的侧链决定药物在体内的吸收过程、代谢过程、颅内分布等，药物的迭代更新通常是针对侧链进行修饰，在保障药物结合活性的同时，提高成药性，达到提高疗效的目的。一代、二代ALK-TKI均为无环类、长链状化合物，三代ALK-TKI洛拉替尼打破了药物迭代更新的常规，在结构上大胆创新，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构[2]。 控脑升级——洛拉替尼强力入脑，发挥脑保护实力 小分子大环酰胺结构助力洛拉替尼可以更好地控制颅内病灶，同时发挥脑保护“软实力”。 方罗教授指出，与ALK基因无融合重排患者相比，ALK阳性NSCLC患者更易出现脑转移，因此TKI类药物穿透血脑屏障、治疗脑转移灶的能力是非常重要的。过去数年间，多数相关研究往往“回避”了存在脑转移的患者，一代TKI克唑替尼穿透血脑屏障的能力不足，二代TKI在此基础上进行了改进，但临床研究报告的颅内病灶完全缓解（CR）率在9%-45%不等[3-5]，疗效仍不尽如人意。 一代、二代TKI均为无环类、长链状化合物，导致药物亲水性更高，不易通过血脑屏障。影响药物通过血脑屏障的因素主要有药物的分子量、脂溶性等，洛拉替尼在设计上采用大环酰胺结构，具有更好的代谢稳定性，药物分子量更小（400左右）并提高了亲脂性[2]，这有利于减少 P-糖蛋白（P-gp）介导的药物外排作用，增强洛拉替尼穿越血脑屏障和在脑内停留的能力，改善对脑转移灶的治疗疗效和预防脑转移的脑保护效果。 基于洛拉替尼独特大环结构带来的优势，洛拉替尼的强效入脑实力在2022年美国癌症研究学会（AACR）大会更新的CROWN研究结果中得到了证实[6]。在基线有≥1个可测量脑转移的患者中，洛拉替尼组一线治疗的颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，颅内CR率高达72.2%，体现了洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC颅内病灶的完全控制能力。在基线无脑转移的患者中，随访3年时，仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展生存率高达99%，体现了洛拉替尼对于无脑转移患者的脑保护“软实力”。 表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况
无限生机——丰富了ALK阳性NSCLC一线药物选择 既往ALK阳性NSCLC患者的一线治疗只有一代、二代ALK-TKI，洛拉替尼的国内获批上市进一步丰富了ALK阳性NSCLC一线治疗选择。 方罗教授表示，在洛拉替尼一线治疗的CROWN研究中[6]，洛拉替尼组已随访至36.7个月但仍未达到无进展生存期（PFS）终点，且PFS曲线未见下行趋势，未发生疾病进展或死亡的患者比例超过60%。间接相比之下，各二代ALK-TKI经盲法独立中心评价（BICR）的一线治疗的中位PFS约为25个月左右[7-9]。 洛拉替尼突破了ALK一线治疗的PFS新记录，无论基线伴或未伴脑转移，洛拉替尼一线治疗均能带来显著中位PFS获益，有望改写ALK阳性肺癌的一线治疗格局。不仅是在一线治疗，洛拉替尼还可用于既往一代/二代TKI耐药患者的后线治疗，是多线治疗失败患者的“保底”药物。 洛拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证，具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点。ALK阳性晚期NSCLC患者经洛拉替尼一线治疗，BICR评估的中位PFS超过36.7个月，目前仍未达到终点，并且显示出洛拉替尼强效的控制脑转移能力和脑保护能力，洛拉替尼有望成为一线治疗的优选方案。目前洛拉替尼已被2022年版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南作为Ⅲ级推荐[10]，期待在不久的将来其会得到CSCO指南的更高级别推荐。  方罗 教授 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）药剂科主任 浙江“万人计划”青年拔尖人才、浙江省151人才工程培养人员 浙江省卫生创新人才培养对象、浙江省医坛新秀 学术兼职： 国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会委员 中国抗癌协会肿瘤临床药学专委会常委 中国抗癌协会抗癌药物专委会委员 中国医院协会药事专委会委员 浙江省抗癌协会抗癌药物专委会副主委 浙江省药学会药学服务专委会副主委 浙江省数理医学学会 智慧药学与合理用药专委会副主委 浙江省药学会药剂专委会青年主委 浙江省药学会药物毒理专委会青年副主委 浙江省药学会医院药学专委会/临床药学专委会委员 浙江省药理学会理事、学术工作 主持国家自然科学基金面上项目2项、浙江省科技厅重点研发项目1项 第一/通讯作者发表SCI论文30篇 参考文献： [1] Song X, Zhong H, Qu X, Yang L, Jiang B. Two novel strategies to overcome the resistance to ALK tyrosine kinase inhibitor drugs: Macrocyclic inhibitors and proteolysis-targeting chimeras. MedComm (2020). 2021;2(3):341-350. [2] Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744. [3] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. [4] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study [published correction appears in Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):908]. Lancet. 2017;389(10072):917-929. [5] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108. [6] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223. [7] NakagawaK,et al.Final progression-freesurvival results from the -ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-celllungcancer. Lung Cancer.2020;139:195-199. [8] HornL,WangZ,WuG, et al. Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) –Positive NSCLC Patients: eXalt3. 2020 WCLC Presidential Symposium. [9] Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naïve ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020; 38(31): 3592-3603. [10] 2022年版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南.
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