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*仅供医学专业人士阅读参考  MET扩增患者因身体状况无法耐受化疗，如何使用基因检测指导用药？ 该病例为一例IVB期肺腺癌患者，此前拟使用安罗替尼联合化疗治疗，但患者使用安罗替尼后出现呼吸困难（后证实为安罗替尼诱发的心力衰竭），无法再耐受化疗。患者二代测序（NGS）检测提示MET基因拷贝数增加，荧光原位杂交（FISH）检测进一步验证为MET局部扩增。随后患者停用之前安罗替尼，接受MET抑制剂赛沃替尼治疗，治疗后快速起效，骨痛较前明显减轻，呼吸困难已明显缓解，生活完全自理，5天后出院。随访至今，该病例已用药7月余，仍在持续获益中。该病例由江苏省人民医院查王健教授提供，并邀请江苏省人民医院苏梅教授点评。 病例简历 基本信息： 患者，男性，64岁。2021年9月29日于南京某区医院就诊。 主诉：咳嗽，咳痰，痰中带血一月伴胸痛。 既往史：矽肺病史30年，吸烟史30年，10支/天，无药物过敏史，无其他既往病史，自述期间间断有发热，可自行下降，最高体温38.3摄氏度。
病例提供专家 查王健教授：NGS检测获得的MET基因拷贝数增加不能直接理解为MET扩增，MET扩增程度影响MET抑制剂疗效 MET基因变异可能导致c-MET蛋白无法正常降解、过度激活或过度表达，从而导致MET通路的异常激活。MET基因变异的主要方式包括MET 14外显子跳跃性突变、MET基因扩增、MET激酶域突变以及MET基因融合[1]。其中MET基因扩增包括原发扩增和继发/共驱动扩增，一般来说，MET扩增程度越高，合并其他突变比例越低，驱动性就越高[2]。 迄今，已有多种平台用于MET基因拷贝数检测，以评估MET状态。FISH是检测MET扩增的标准方法，能够区分出局部扩增和多倍体；NGS可同时检测MET突变和融合等其他变异，且能实现多基因共检，但可能遗漏 MET多体[3]。NGS检测到的MET拷贝数增加是否等同于经典意义上的MET扩增，尚无定论。 MET基因拷贝数为连续的变量，所以其阳性阈值的设定将影响发生频率、与其他基因亚型的重叠率，以及作为MET抑制剂疗效预测指标的能力。如果以FISH法检测MET变异，则把GCN≥5定义为MET扩增，同时如MET/CEP7比值<2则被定义为MET多体；如MET/CEP≥2则被定义为MET局部扩增[4]。 本病例中患者NGS检测提示有MET扩增CNV值在4.52倍。为了进一步确定是否为MET扩增及MET的扩增程度，病理科会诊后为患者行FISH验证，FISH 提示MET/CSP7>2.2，属于局部扩增，推测患者能从MET抑制剂治疗中获益。 在既往多项的MET扩增的临床研究中，入组条件均为经FISH证实的MET扩增。并且MET扩增的程度越高，患者接受MET抑制剂治疗后的应答率就越高[5-8]。 赛沃替尼是一种口服的高选择性小分子MET-TKI，临床研究证实赛沃替尼在MET扩增患者中具有较好的抗肿瘤活性[9-10]。TATTON研究显示，对于EGFR-TKI治疗后继发MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，赛沃替尼联合奥希替尼方案具有良好、持久的疗效[11]。因此，患者后续选用了赛沃替尼的治疗方案。5天后患者病情就出现明显好转，且不良反应较轻。目前患者仍维持赛沃替尼治疗，至今获益已7月余，并持续获益。 病例点评专家 苏梅教授：针对MET扩增晚期NSCLC，赛沃替尼治疗安全且有效 目前，NSCLC靶向治疗已经进入规范化阶段，随着针对可用药的靶基因研究的不断深入，MET驱动基因变异备受关注。2022版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[12]推荐NSCLC患者接受MET扩增检测，为患者的精准治疗提供指导，进而指导患者接受MET抑制剂靶向治疗。 临床中，为了更好地判断MET拷贝数的详细情况，仅用NGS检测是不够的。《二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识（2020版）》[13]指出，NGS在某些变异类型如拷贝数扩增的检测方面存在一定的局限性。对于NGS方法可能无法准确检出的部分基因变异，应考虑采用可靠的单基因检测方法对NGS检出的变异进行验证。 本例患者前期经过NGS检测后，又追加了FISH检测，更加详细地对MET拷贝数进行了检测，为下一步的精准治疗打下了坚实的基础，后续MET抑制剂赛沃替尼的应用为患者带来了快速缓解。该病例的治疗过程提示，对于MET扩增的转移性NSCLC转移患者，赛沃替尼可作为临床治疗的优先选择。 精准治疗时代，精准检测是精准治疗的前提，随着肺癌精准治疗的时代发展，MET扩增在指导治疗、评估疗效和判断预后等方面将发挥越来越重要的作用。未来，希望越来越多像赛沃替尼一样高效的靶向药物能够投入临床使用，为我国肺癌患者带来更多获益和治疗选择。此外，相信新的抑制剂的开发应用也必将使更多患者受益。  查王健 医师 男，医学博士、副主任医师。长期从事肺癌、肺部感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病及间质性肺疾病等呼吸系统疾病的临床诊疗工作，尤其擅长肺部影像诊断、肺部疑难病、气管镜下常规检查及介入治疗。2009年曾赴英国皇家学院国立心肺研究所研修，在scientific reports, PLOS one，Allergy, Asthma & Immunology Research及中华结核和呼吸杂志等杂志上发表论著多篇。
苏梅 教授 江苏省人民医院呼吸内科主任医师、副教授 学会任职 中国医师协会睡眠专业委员会委员 江苏省医学会呼吸分会睡眠学组委员 中国睡眠研究会睡眠障碍委员会委员 研究方向 主要从事呼吸系统疾病的诊治工作，对呼吸系统肿瘤、睡眠呼吸障碍性疾病具有丰富的诊治经验，发表文章20余篇，其中SCI文章9篇，参与国家自然科学基金多项。 参考文献： [1].Recondo G, et al. Targeting MET Dysregulation in Cancer.Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):922-934. [2].Noonan. Identifying the Appropriate FISH Criteria for Defining MET Copy Number-Driven Lung Adenocarcinoma through Oncogene Overlap Analysis.J Thorac Oncol. 2016;11:1293. [3].非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J].中华病理学杂志,2021, 50（4）:323-332. [4].Lai GGY, Lim TH, Lim J, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Apr 10;37(11):876-884. [5].Moro-Sibilot D, et al. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial. Ann Oncol.2019 Dec 1; 30(12):1985-1991 [6].Camidge DR, et al. Crizotinib in Patients With MET-Amplified NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Jun;16(6):1017-1029 [7].Wolf J, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2020 Sep 3;383(10):944-957 [8].Le XN，et al. Tepotinib in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET amplification (METamp). J Clin Oncol.2021 39(15) suppl [9].Frigault MM, Markovets A, Nuttall B, et al. Mechanisms of Acquired Resistance to Savolitinib, a Selective MET Inhibitor in MET-Amplified Gastric Cancer. JCO Precis Oncol. 2020;4:PO.19.00386. [10].Gan HK, Millward M, Hua Y, et al. First-in-Human Phase I Study of the Selective MET Inhibitor, Savolitinib, in Patients with Advanced Solid Tumors: Safety, Pharmacokinetics, and Antitumor Activity. Clin Cancer Res. 2019;25(16):4924-4932. [11].Sequist LV, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386. [12].中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022版. [13]中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会，二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识（2020版）. |
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