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邻磺酰苯胺是药物分子的重要组成部分(图1A)。目前为止，最常见的方法是通过苯胺的直接磺化形成C-S键，然后对磺酸盐进行各种官能团转化(图2B)。但是该过程的条件苛刻，并且只有对位被取代的情况下才能得到邻位异构体，极大地限制了其合成。事实上，对于单取代苯胺，使用经典磺化方法产生的四个区域异构体中的三种方法是存在问题的(图1B)。基于以上问题，剑桥大学Robert J. Phipps教授课题组报道了一种快速获得邻磺酰苯胺类化合物的方法，通过芳烃磺酰N-O试剂的重排反应来实现(图1C)。
图 1 受之前使用羟胺衍生胺化剂的铁催化芳烃胺化报道的启发，作者最近开发了一种苯胺衍生磺胺酸盐的选择性胺化。在该工作中，作者利用阴离子底物和自由基阳离子之间非共价相互作用的策略，将自由基阳离子引入芳烃的邻位。 在优化过程中，作者发现使用O-苯磺酰羟胺的三氟酸盐（1）时得到了邻位异构体2a(图1d)。该产物以两性离子盐的形式存在，可通过简单沉淀法纯化。如果氮原子不被取代，分离的磺酸衍生的N-O试剂将非常不稳定。基于以上考虑，作者研究了稳定的N-Boc前体重排反应。通过优化，在40℃下将N-Boc前体1a与5当量三氟乙酸（TFA）在二氯甲烷中简单搅拌，并且可以以70%的NMR产率获得重排产物2a（图1E）。加入1mol%的硫酸亚铁和简单沉淀分离的两性离子，可提高到80%。 然后，作者进行了底物普适性考察(图2)。该反应可以成功地应用于具有广泛功能的芳烃。含卤素的底物也可以进行氨化重排，包括氟（2i-2k）、氯（2l-2q）和溴（2r、2s）。在底物有两个邻位取代的情况下，胺化通常发生在位阻较小的位置上。产物2t得到了大约1：1比例的区域异构体，其中反应也发生在甲氧基附近，这表明强供电子基团能够覆盖邻位选择性。萘基底物也可以参与该过程。这种重排并不局限于富电子或中性底物，三氟甲氧基(2x)、三氟甲基(2y，2za)、酯基(2z)、砜基(2zb)的底物也顺利地参与了重排反应。使用芳磺酰N-O试剂的三氟酸盐可以得到硝基兼容的产物2zc。
图 2 接着，作者考察了邻位上有甲基磺酰键的取代苯胺(图3)。这些底物也被证明易于氨化重排，在相同的条件下得到邻位产物。氯（4b、4c）、供电子基团（4d、4e）、溴（4f、4g）、氟（4h）以及吸电子三氟甲基（4i）均可耐受。如前所述，如果存在两个不等价的邻位，则得到两个异构体(如4g所示)。
图 3 与芳香族重排相关的一个重要机制问题是，它们是通过分子间机制还是分子内机制发生的，这通常对区域选择性具有重要意义。对于在反应中良好的邻位选择性的一个可能的解释是通过分子内重排机制进行，从而导致近端芳烃功能化。通过交叉实验，作者观察到了所有四种可能的产物组合，这表明两种试剂之间存在交叉，并表明该反应是通过分子间机制进行的。随后，作者通过分子间实验进一步支持了通过分子间途径进行的重排(图4)。 基于设想，作者提出了一个可能的机理(图4)。首先，底物N-Boc前体与三氟乙酸作用得到II，II中的N-O键裂解产生关键的亲电氨基自由基IV，IV通过与磺酸盐阴离子III的反应可以得到的环己二烯基自由基V，V可以通过电子转移到II，从而再生III和IV，然后再芳构化生成产物。作者认为磺酸基和进入的自由基之间的离子配对和氢键相互作用的结合将引导其指向邻位，其方式类似于之前苯胺衍生的磺胺酸盐的胺化工作。对甲氧基取代基导致胺化异构体(邻位和间位)的1.3：1混合物，这表明非共价相互作用不够强，不足以取代最强供电子取代基的定向效应。
图 4 此外，作者对产物进行了转化(图5A)。如磺酰基可以转化为磺酰氯，磺酰胺；胺可以被保护以及碘代。邻位上有甲基磺酰键的取代苯胺的重排产物通过环化得到药物结构中间体。最后，作者与经典的苯胺磺化反应对比，进一步证明了该方法的实用性(图5B)。
图 5 总之，作者发展了苯基磺酰羟基胺的芳香族重排反应。机理实验表明了重排的分子间机制，邻位位置的优良区域选择性是自由基阳离子和阴离子芳基磺酸底物之间离子和氢键相互作用结合的结果。 An Aminative Rearrangement of O-(Arenesulfonyl)hydroxylamines: Facile Access to ortho-Sulfonyl Anilines. Charlotte Morrill, James E. Gillespie and Robert J. Phipps* Angew. Chem. Int. Ed. 2022. DOI: 10.1002/anie.202204025
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