郑州大学AM：在细胞内进行“废物回收利用”：可持续产生自由基超过6小时，杀伤肿瘤效果大幅提高

2022-06-26 09:10·高分子科学前沿

基于5-氨基乙酰丙酸（ALA，光敏剂原卟啉IX（PpIX）的前体药物）的自由基疗法已被美国食品和药物管理局批准用于临床肿瘤治疗。然而，在治疗过程中，人们发现PpIX会迅速转化为非光活性的血红素，从而削弱甚至暂停自由基的产生，严重阻碍自由基治疗效果。

受ALA（ALA-PpIX-血红素）自然生物转化过程的启发，郑州大学刘军杰副教授、张开翔副教授和张云教授等人开发了一种不间断的活性氧发生器（URG），可通过细胞内自组装的方式将无用的血红素转化为类过氧化物酶模拟物。为了制备URG，研究将载有ALA的端胺基聚酰胺-胺（PAMAM）树状大分子包裹在红细胞膜囊泡中，并利用G-四链体结构AS1411对该囊泡进行表面修饰。研究发现，URG通过两步“废物回收利用”过程不间断地产生 “¹O₂−· OH：i）PpIX在激光照射下产生¹O₂；ii）非光活性代谢物血红素与AS1411自组装，催化H₂O₂转化为·OH，从而增强自由基诱导损伤作用。研究表明，URG能在照射后6小时内持续产生自由基，是非组装条件的3.3倍。经过URG治疗，活体肿瘤消退率可接近80%。相关工作以“An Intracellular Self-Assembly-Driven Uninterrupted ROS Generator Augments 
5-Aminolevulinic-Acid-Based Tumor Therapy”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

一、URG设计

尽管血红素作为原卟啉的代谢产物并不具备光活性，但人们也发现其作为核酶和脱氧核酶的一个辅基，可以与核酸（具有G-四链体结构）组装，从而表现出类过氧化物酶催化活性，可以有效地将过氧化氢（H₂O₂）催化成具有高度细胞毒性的·OH。基于这一现象，URG的设计思路即是将负载ALA的PAMAM包封在红细胞膜囊泡中，并使用AS1411适体作为进一步的表面修饰策略，期望ALA代谢产生的血红素能够与核酸AS1411组装形成类过氧化物酶（图1）。此外，红细胞膜囊泡表面的蛋白质可赋予URG较长的血液循环时间，而靶向AS1411配体可通过质膜上过度表达的核仁蛋白促进肿瘤细胞摄取URG。

图1 URG的制备

二、强化自由基疗法

进入肿瘤细胞后，由于PAMAM的 “质子海绵效应”，URG在溶酶体中迅速崩解，导致ALA和AS1411快速释放。然后，ALA在线粒体内转化为PpIX，在激光照射下产生¹O₂以损伤线粒体。PpIX进一步快速转化为血红素，与释放的AS1411原位自组装形成类过氧化物酶，有效催化H₂O₂生成·OH，最终实现对肿瘤的不间断“¹O₂−·OH”损伤。研究还指出，这种细胞内原位自组装策略不仅将无用的血红素转化为功能酶，实现了“废物回收利用”，而且消除了游离血红素在细胞内积累引起的负反馈抑制，进一步促进了ALA向PpIX的转化。此外，值得注意的是，由于细胞核中核仁素水平较高，自组装类过氧化物酶可以自发转移到细胞核，导致细胞核中产生·OH。因此，“¹O₂−·OH”不间断的活性氧生成可通过诱导线粒体和细胞核的连续损伤，对肿瘤细胞产生更强的毒性（图2）。

图2 URG的抗癌作用

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文献链接：
https://onlinelibrary./doi/10.1002/adma.202201049

来源：高分子科学前沿

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