局限期小细胞肺癌放疗，5 大关键问题，肿瘤医生必须掌握！

小细胞肺癌（Small-cell lung cancer，SCLC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，约占肺癌的 10%～20%，具有倍增时间短、恶性程度高、治疗敏感但易复发转移的特点，5 年生存率不足 10%。

SCLC 分期一般采用美国退伍军人医院的两分期方法（VALSG），分为局限期（Limited-stage SCLC）及广泛期（Extensive-stage SCLC）。VALSG 定义局限期为病灶局限于一个放疗野内，包括同侧锁骨上淋巴结受侵。

而随着研究进展，VALSG 固有的二分类方法逐渐不适合预测预后，1989 年 IASLC 重新定义 SCLC 分期，LS-SCLC 定义为病变局限于一个放疗野，包括同侧纵隔和锁骨上淋巴结，以及对侧纵隔或锁骨上淋巴结，和同侧胸腔积液。随着 CT、核磁共振及 PET/CT 的临床应用，TNM 分期的价值在小细胞肺癌中也得到证实。

结合 AJCC 分期，LS-SCLC 定义为 TanyNanyM0，但除外 T3-4 因肺部多发结节或者肿瘤/结节体积过大而不能包含在一个可耐受放疗计划中。放疗技术的发展，推动了 SCLC 分期的变革，放疗作为 LS-SCLC 主要治疗方式，在 LS-SCLC 治疗中占据着重要地位。本文着重回顾放疗在 LS-SCLC 应用及未来发展方向。

胸部放疗时机选择

1992 年新英格兰杂志 Meta 分析显示，放化疗联合治疗相比单纯化疗可使 LS-SCLC 总生存（Overall survival，OS）提高 5.4%（p = 0.001），由此奠定放化疗联合在 LS-SCLC 治疗中的地位。

目前胸部放疗（Thoracic Radiotherapy，TRT）同步联合化疗已成为 LS-SCLC 的标准治疗手段，但 TRT 应用的时机仍有争议，多项指南推荐 TRT 应在在化疗第 1 周期或第 2 周期时加入。CALGB 8083 虽支持晚放疗的应用，但其化疗方案是在顺铂为基础的化疗方案以前的用药。

加拿大一项临床研究则表明第 2 周期开始放疗相比第 6 周期开始放疗会显著提高生存且会降低脑转移发生风险。2016 年一项 Meta 显示，早放疗并未带来生存获益。需要明确的是，LS-SCLC TRT 开展较早，部分是在二维治疗时代，且放疗剂量偏低。

CONVERT 在第 2 周期化疗时进行 TRT DT66 Gy，虽然相比标准治疗无生存优势，但后续柳叶刀的一项 II 期研究同样在第 2 周期化疗时进行 TRT，采用 DT60 Gy 超分割模式则提高了 LS-SCLC 总生存。

因此，临床治疗除了考虑放疗时机对生存的影响，还需考虑放疗剂量分割模式的影响，特别是在临床实践中，部分患者在初诊时由于原发病灶及淋巴结巨大而无法耐受同步放化疗，先诱导化疗而后尽早加入放疗是临床常用方案。

  

胸部放疗剂量及分割选择

考虑到 SCLC 倍增时间短的生物学特性，采用加速超分割放疗可能是治疗 SCLC 的有效方式。INT 0096 研究对比 DT45 Gy/30fx twice-daily 1.5 Gy/fx 与 DT45 Gy/28fx once-daily 1.8 Gy/fx 在 LS-SCLC 中应用，twice-daily RT 使 5 年生存率从 16% 提高至 26%（p = 0.04），奠定了 DT45 Gybid 模式在 LS-SCLC 中 20 年的应用地位。

但由于每日 2 次 TRT 显著增加 ≥3 级放射性食管炎（32% vs. 16%，p < 0.001）及医疗加速器资源有限，导致每日 2 次的放疗模式临床应用有限。由于 45 Gy 每日照射模式胸内复发率高达 52%，提高胸部放疗剂量成为探索的方向。

CONVERT 评估 DT66 Gy/33fx，2 Gy/fx vs. DT45 Gy/30fx，1.5 Gy bid，结果显示 5-y OS 66 Gy 组为 34%，与 45 Gy 组 31% 相似（p = 0.14）；两组 ≥3 级放射性食管炎及放射性肺炎发生率相似。

CALGB 30610(Alliance)/RTOG 0538 进一步提高放疗总剂量至 70 Gy 每日 1 次治疗，相比 45 Gy 每日两次模式，并未显著提高生存（mOS：30.5 vs. 28.7 个月，HR 0.94，p = 0.9）。虽然 CONVERT 和 CALGB 30610 显示高剂量 TRT 并未带来生存获益，但研究表明高剂量 TRT 的治疗毒性是可接受的。

一项开放标签、随机 II 期临床研究对比高剂量（60 Gy/40 次）和标准剂量（45 Gy/30 次）每日两次照射在 LS-SCLC 应用，中位随访 49 个月，高剂量组 mOS 显著高于标准剂量组（37.2 vs. 22.6 个月，HR 0.61，p = 0.012）。高剂量照射相比标准剂量组降低 46% 死亡风险（HR 0.54，p = 0.0058），且两组的局控率和治疗相关毒性无显著性差异。期待高剂量超分割在 III 期临床研究中结果。

大分割或许也是 LS-SCLC 治疗选择。目前浙江省肿瘤医院牵头一项 II 期多中心随机临床研究（NCT04543890），评估 45 Gy/15 次 vs. 45 Gy/30 次去 CTV 治疗模式在 LS-SCLC 中应用，研究有助于缩短患者治疗时间，减轻医疗负担，期待有亮眼的结果。

 

胸部放疗联合免疫治疗

 IMpower133 和 CASPIAN 研究在 ES-SCLC 的成功无疑给免疫检查点抑制剂（Immune-checkpoint inhibitors，ICIs）应用于 LS-SCLC 治疗提供新的思考和模式探讨。

LS-SCLC 中的研究目前主要集中于两个方向：放化疗同步免疫治疗和放化疗后免疫巩固治疗。鉴于 TRT 在 LS-SCLC 中的重要地位，TRT 联合 ICIs 是否增加放射性肺炎是首要关注的问题。

MD Anderson 一项 I 期临床研究表明，ES-SCLC 中 TRT + Pembrolizumab 治疗后仅 6% 患者出现 3 级治疗相关毒性，无 4-5 级治疗相关毒性。研究表明放疗联合免疫在胸部放疗中，并未显著增加放射性肺炎发生率，为 LS-SCLC 中 TRT+ICIs 提供了范式。

目前有多项研究在探索免疫同步放化疗联合 ICIs 在 LS-SCLC 应用，如 NRG LU-005、SHR-1316-III-302、MK 7339-013/KEYLYNK-013、DOLPHIN 及 NCT04189094 等。

另有多项研究在探索放化疗治疗后 ICIs 巩固治疗在 LS-SCLC 的应用，如 STIMULI、ADRIATIC、ACHILES、ML41257 及 NCT04418648 等。希望这些探索未来能改变 LS-SCLC 治疗格局。

颅脑放疗在 LS-SCLC 应用

全脑放疗（Whole-brain Radiotherapy，WBRT）是 SCLC 颅脑主要处理方式。针对无脑转移 LS-SCLC 的 WBRT 称为脑预防照射（Prophylactic Cranial Irradiation，PCI）。

1999 年新英格兰一项 Meta 分析纳入 7 项临床研究，表明 PCI 可使 LS-SCLC 脑转移发生风险降低 54%（p <  0.001），且 PCI 还可显著提高总生存（HR 0.84，p = 0.01），由此确立 PCI 在 LS-SCLC 中的治疗地位。而 I/II 期 LS-SCLC5 年脑转移发生率仅为 12%，显著低于 III 期患者（26%，p = 0.02）。

2017 年 JTO 一项研究纳入完全切除的 LS-SCLC 347 例，其中 115 例接受 PCI，结果发现 I 期患者中，PCI 与 no-PCI 组脑转移发生率（p = 0.389）及总生存（p = 0.282）无显著差异。

因此，不加选择的对所有疗效为 CR/PR 的 LS-SCLC 采用 PCI 会影响长期存活患者的生活质量，浪费医疗资源。

需要结合已知的临床和生物学因素以及探索更多的分子生物学指标进行更深入的研究和探索，对 LS-SCLC 脑转移风险进行精准评估，筛选 PCI 获益人群。SWOG S1827（MAVERICK）研究正在招募中，评估 SCLC 中（LS-SCLC & ES-SCLC）MRI+PCI 相比 MRI 监测对总生存及脑转移发生等的影响。

目前 PCI 放疗剂量共识是 25 Gy/10 次，PCI 9901 研究表明更高的放疗剂量（36 Gy/18 次或 24 次）并未带来生存获益及脑转移发生率的降低，反而增加神经认知功能障碍发生。WBRT 导致海马神经元干细胞损伤进而导致神经认知功能下降。海马保护（Hippocampal avoidance，HA）可能是减轻神经认知功能损伤的有效方式。

NRG CC001 研究纳入 2015 年 7 月至 2018 年 3 月 518 例实体瘤脑转移患者，随机分入 WBRT+美金刚和 HA-WBRT+美金刚组，WBRT 采用 30 Gy/10 次治疗模式，结果显示 HA-WBRT 组认知功能优于 WBRT 组（HR 0.74，p = 0.02）。

NRG CC003 是与 NRG CC001 并行设计正在进行中的 II/III 期研究，旨在评估 SCLC 中 HA-PCI vs. PCI 12 个月颅内复发率和治疗后 6 个月的认知功能状态。

另一项 III 期随机研究纳入 168 例 SCLC（70% LS-SCLC），采用霍普金斯语言学习测试（修订版）评估 HA-PCI（25 Gy/10 次）vs. PCI 后 4 个月的总回忆率下降程度，结果显示两组并无差别（28% vs. 29%，p = 1.000），且两组 2 年脑转移发生率无显著差别（16% vs. 20%）。

PREMER 研究  SCLC（70% 以上是 LS-SCLC）HA-PCI（25 Gy/10 次）vs PCI 治疗结束后 3 个月基于自由和暗示选择性提醒测试的延迟性自由回忆评分（FCSRT-DFR），结果显示 HA-PCI 组 FCSRT-DFR 显著低于 PCI 组（5.8% vs. 23.5%，OR 5.0，p = 0.003）。

两组 2 年脑转移发生率（17.7% vs. 22.8%）及中位生存时间（23.4 vs. 24.9 个月）无显著差别。研究结果的差异可能是由于入组人群、照射方式、评价体系等差别造成的。

TOMO 技术相比 IMRT 等具有更好的适形性，可更好的保护海马，未来采用质子放疗等技术，或联合新的治疗药物，进一步保护海马，减轻治疗损伤，当然，治疗费用也是临床治疗选择重要考量因素。

 

放疗在 LS-SCLC 展望

随着放射免疫研究的不断深入，放疗在 LS-SCLC 占据了更加重要的位置，如何对放疗进行排兵布阵，是未来研究的方向，如放疗的照射剂量、分割模式、放疗的介入时机等，以及新技术的应用，如质子、重离子和 FLASH 等。

免疫治疗已在广泛期小细胞肺癌中取得重要进展，随着免疫治疗在局限期小细胞肺癌的探索，必将为放疗在局限期小细胞肺癌中的应用提供新的机遇和挑战。

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题图来源：站酷海洛PLUS

参考文献

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