|
美国M.D.Anderson肿瘤医院放疗中心教授，美国M.D.Anderson肿瘤医院放疗中心临床主任 岳金波（图右） 山东省肿瘤医院副主任医师、硕士生导师，美国M.D.Anderson肿瘤医院和Duke大学肿瘤放疗中心访问学者，山东省肿瘤医院十佳青年医生 小细胞肺癌（SCLC）是恶性度高、预后很差的肿瘤，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC） 中位生存时间14～20个月，而广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中位生存时间只有9～11个月。笔者有幸在世界久负盛名的美国德克萨斯大学安德森癌症中心（The University of Texas M D Anderson Cancer Center, MDACC）学习，师从放疗中心临床主任廖仲星教授，现将MDACC SCLC放射治疗总结如下： MDACC在SCLC治疗原则上与美国国立综合癌症网络（NCCN）无较大差别。 1.早期（T1-2N0M0，I期）SCLC 可以给予根治性手术，如果术后发现淋巴结阳性，则需要给予术后放化疗，根据患者一般情况选择同步或序贯放化疗；如果淋巴结阴性，则只给予术后化疗。术后放化疗或化疗后应给予脑预防照射（PCI）治疗。对于无法手术的早期SCLC，可给予根治性同步放化疗或立体体部放射治疗（SBRT）。 2.局限期SCLC（LS-SCLC） MDACC通常给予4～6周期EP方案化疗+同步放疗，同步放化疗后3～4周然后根据治疗缓解程度和意愿选择是否给予PCI；如果同步化疗4周期后仍有肿瘤残留或化疗前有多站淋巴结转移，也可给予6周期化疗。同步放化疗结束后3～4周，给予PCI。 3.广泛期SCLC 通常以全身化疗为主的综合治疗，化疗4～6周期结束后，疗效评价达CR或PR均可给予患者PCI，同时可给予胸部姑息放疗，45Gy/15fx，其他寡转移病灶姑息放疗30Gy/10fx。如果患者无法耐受同时胸部放疗+PCI，可先给予胸部放疗，后给予PCI。 如果胸部之外的寡转移病灶化疗后完全消失，则可不给予寡转移灶放疗，只给予胸部残留病灶姑息放疗，45Gy/15fx。如果胸部病灶化疗后完全消失，则可考虑只给予胸部原纵隔转移淋巴结姑息放疗，对于肺部原发灶化疗后可不给予照射，因为无法准确确定可能残留的亚临床病灶位置。如果患者多发转移，非寡转移，化疗后病灶达到完全缓解或部分缓解，则需根据患者一般情况，可只给予胸部病灶姑息放疗30Gy/10fx。 Slotman研究显示目前对于ES-SCLC，PS评分0～2，患者全身化疗后达缓解时（完全缓解和部分缓解），可以给予胸部原发灶放疗30Gy/10fx+PCI，可降低50%胸部复发风险，提高2年总体生存率（CREST trial, Lancet 2015）。但需要知道的是，42%患者在接受30Gy/10fx胸部放疗后，仍出现胸部复发，所以30Gy/10fx是否剂量不足？正在进行的RTOG 0937有待解答该问题，其入组1～4个有颅外转移的ES-SCLC， 经过全身化疗后至少有一个病灶缓解，其他转移病灶不进展，然后随机分为胸部放疗（45Gy/15fx）+PCI组和单纯PCI组，研究终点为1年生存率。 4. 戒烟治疗 戒烟治疗是小细胞肺癌治疗的重要部分。因为小细胞肺癌90%以上与吸烟相关，美国通过20年戒烟运动显著减低了男性肺癌的死亡风险。同时LS-SCLC治疗前戒烟能降低放疗毒性，提高生存（Videtic GMM et al, IJROBP 2013），所以戒烟成为SCLC治疗的重要部分。 5. 新的治疗药物 目前SCLC没有有效的维持治疗药物，VEGF抑制剂Sorafenib（Nexavar）和Vandetanib（Zactima）正在临床试验阶段。目前免疫治疗PD-1抑制剂（nivolumab），CTLA-4阻滞剂（ipilimumab）正在SCLC做多项II期或III期临床试验，尚未明确结果。MDACC正在进行同步放化疗联合PD-1抑制剂（pembrolizumab）的辅助治疗的I期临床试验（TAMES）。 1. 早期小细胞肺癌（T1-2N0M0） MDACC 的SBRT放疗剂量通常为50Gy/4fx，因为化疗后可能导致肺部病灶消失，所以可先给予SBRT照射，后给予化疗。 2. LS-SCLC 2.1分割模式和剂量： 目前LS-SCLC通常有三种放疗方案：①45Gy，1.5Gy/fx bid 方案；②60-70Gy，2Gy/fx，qd方案；③61.2 Gy，1.8Gy qd×16fx，然后给予加速超分割放疗1.8Gy bid×9fx（RTOG 9712）。目前MDACC多采用45Gy，1.5Gy/fx bid 方案，因为该方案建立在前瞻性随机对照临床试验的基础上（Turrisi et al, NEJM 1999）。同时MDACC会考虑患者的病理特征选择不同的治疗模式，如果病理提示为纯小细胞肺癌，则可给予45Gy bid 方案；如果病理混有其他成分如腺癌、鳞癌，则可选择60～70Gy，常规分割放疗模式。 2.2 三种放疗方案孰优孰劣？ 45Gy，1.5Gy/fx bid 方案来源于INT-0096临床试验，其超分割方案优势在于： ①放疗疗程3周，仅与全身化疗重叠1周期，而常规分割方案（60～70Gy）会与化疗重叠2或3周期。超分割放疗降低了毒副反应的发生，减少毒性反应导致的需要降低化疗剂量的风险。 ②治疗过程中的毒副反应大部分发生在放疗结束之后，降低了放疗中断的风险。 ③治疗时间短，最大程度降低了放疗过程中肿瘤加速再增殖。 但超分割方案的INT-0096存在以下问题： ①对照组为45Gy，1.8Gy qd，其与45Gy，1.5Gy bid方案两组之间生物等效剂量是不等同的。 ②超规分割方案增加了放射性食管炎的几率[III度放射性食管炎27% vs. 11% (P<0.001）]，考虑INT 0096临床试验当时应用前后野二维照射，采用的选择性淋巴结照射[包括隆突下淋巴结（隆突下5cm）、同侧肺门、对侧纵隔、同侧锁骨上]，照射野范围大，放疗反应重。 ③超分割放疗方案仍有较高的局部失败率（36%），5年生存率只有26% 。 常规分割方案（60～70Gy）来源于CALGB 8837临床试验，其将放疗剂量提升至70Gy，与INT-0096相比，6年生存率，常规分割组好于超分割放疗组（36% vs. 20%）。 后程加速超分割方案（61.2Gy）来源于MDACC，因为考虑45Gy bid 方案存在较高的局部复发率，因此MDACC 开展了RTOG 9712（I期）和RTOG 0239（II期）的剂量提高临床试验，其应用IMRT技术，旨在提高肿瘤放疗剂量，降低放疗损伤。RTOG 0239 临床试验结果显示LS-SCLC 2年的OS为36%， 中位生存时间19个月，2年的局部控制率达80%，高于INT 0096临床试验超分割放疗的局部控制率。 对于上述LS-SCLC不同的三种放疗剂量和分割模式，孰优孰劣？MDACC主持的RTOG 0538联合CALGB 30610旨在回答该问题，其临床试验方案见图1，计划入组712例患者，目前已入组 463例患者，其中后程超分割放疗组已停止入组患者，45Gy bid 方案和70Gy qd 方案应继续招募患者。
欧洲和加拿大类似的临床研究（CONVERT trial）已结束入组，共547例患者，目的是对比超分割放疗（45Gy，1.5Gy/fx bid）和常规分割（66Gy，2Gy/fx qd）两种不同剂量和分割模式之间的差异。
多个临床试验（NCIC data, Yugoslaviva data）和META 分析（Fried DB et al.）证实放疗尽早参与提高了患者总体生存期，降低了化疗抵抗克隆源细胞的出现，最大程度降低了肿瘤的加速再增殖，放疗在化疗开始后30天内好于30天以上。韩国临床试验证实了对于大肿块患者，放疗于第三周期化疗同步给予，可降低血液毒性，同时不影响患者的总体生存（Sun et al, Annal of oncology 2013）。目前MDACC通常根据肿瘤大小选择放疗时间，如果肿瘤较小，则在化疗第1周期给予同步放疗，如果肿瘤较大则在化疗第2周期，给予同步放疗，较少在第3周期给予同步放疗。对于年龄大，一般情况差的患者，则可考虑序贯化放疗。 上述是笔者在MDACC学习期间，跟随廖仲星教授临床实践的总结，可能存在笔者个人理解的偏差，仅供参考。 《肿瘤瞭望》明天将继续为您呈现岳金波教授对化疗方案、放疗技术和PCI部分的总结。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
|
|
