陈明：精准时代的局限期小细胞肺癌

编者按

　　2016年8月27-28日，由吉林省肿瘤医院承办的第三届东北区域肿瘤放射治疗高峰论坛在长春南湖宾馆成功召开。浙江省肿瘤医院副院长陈明教授汇报了“精准时代的局限期小细胞肺癌”。

1、精准的多学科治疗指征

　　小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中的一个特殊病理类型，约占全部肺癌的15%~20%。1970s年代，手术曾经作为各种类型肺癌的标准治疗手段，但很快发现SCLC的手术效果不好，5年生存率仅为1%，中位生存期仅199天。而SCLC局部放疗5年生存率仅为4%，中位生存期仅300天，局部治疗乏善可陈。1980s年代EP方案一骑绝尘，明显改善小细胞肺癌患者生存，但单纯化疗疗效依然有限。1990s年代开展放化疗序贯治疗，放化疗结合明显优于单纯化疗（11%-15% vs.7%-9%）。2000s年代开始放化疗同步，研究显示同步放化疗明显优于序贯放化疗，并且放化疗开始到放疗结束天数<30天是独立预后因素，5年死亡危险度为0.66，P=0.007。根据2012年ASCO 会议报道，第1周期EP方案化疗后加同步放疗和第3周期化疗开始后加同步放疗相比较，生存无明显统计学差异。目前NCCN指南推荐：放疗早开始比晚开始好，放疗应与第1或第2周期化疗同时开始，治疗开始（化疗或者放疗）到放疗结束之间的天数越少，疗效越好。但是目前国内现状不容乐观。前两程化疗与放疗同步基本没有，有部分患者第3程化疗能够同步放疗，部分患者化疗结束后序贯放疗，然而多数患者是化疗失败后补救才开始行放射治疗。

2、精准的各学科参与时机

　　选择性脑预防照射（PCI）能够降低SCLC的脑转移率在临床上已被证实。Pedersen等报道PCI组中枢神经系统复发率为6%，而对照组为22%。直到最近Arriagada的荟萃分析结果报道之前，PCI对生存率的作用一直存在争议。该荟萃分析结果显示，SCLC完全缓解病例PCI能够提高生存率和无病生存率。PCI组3年生存率提高了5.4%（20.7% vs. 15.3%）。同时，大样本随机对照临床研究显示，对化疗有效的广泛期病例，采用PCI同样可降低脑转移发生率，提高生存率。

　　SCLC的治疗上没有太大改观和进步，精准的各学科参与时机十分重要。目前对于T1-2N0患者行化疗+放疗或化疗+手术治疗；其他局限期患者采取化疗+放疗的治疗手段；广泛期患者采取化疗或化疗+放疗为主的治疗。

3、精准的放疗靶区的设置

　　现代放疗靶区规定包括GTV、CTV和PTV。1973年基于放射野的临床分期，分为局限期与广泛期。局限期是指肿瘤波及范围能够被一个可以耐受的放射野覆盖（一侧胸腔范围内，包括纵隔和同侧锁骨上区淋巴结转移）。广泛期是指超出以上范围（主要指转移）。但是对于以下三种情况没有定论：恶性胸腔积液、胸腔内巨大肿瘤和对侧锁骨上淋巴结转移。1980s年代SCLC的放疗野包括原发灶+边界、同侧肺门、双侧全纵隔、双侧低位锁骨上区、前野挡喉、后野后程挡、脊髓或者斜野避开脊髓。

　　有效化疗带来新问题：化疗后达到CR，还要放疗吗？化疗后PR或SD，原发灶放射野的范围是什么？化疗后的淋巴引流区还要预防性照射吗？针对上诉问题，二维时代有唯一的随机对照研究。其实验设计为：行4周期诱导化疗后达到CR患者随机分组，一组行48GY放疗后继续4周期化疗，另一组继续行4周期化疗；疗效为PD或SD患者分为大野照射与小野照射，两个组之后都完成4周期化疗。结果显示，相比不加放疗，CR患者加放疗的局部控制率明显提高（72% vs.50%，P=0.01）；对于PR患者可行缩小照射野放疗，大野照射与小野照射比较局部复发率、中位生存期无明显差异。

　　随着3DCRT、IMRT、SMART技术发展，给予高端放射治疗的研究显示，局限期SCLC患者放疗累及野的放疗，复发模式主要为锁骨上区。2007年Belderbos J的研究报道同侧锁骨上复发率5.6%，2006年De Ruysscher 报道锁骨上区复发率为11%。根据我的研究团队2012年发表在cancer上的文章，局限期SCLC放疗靶区，研究组GTV基于化疗后存留原发灶和淋巴结，对照组则为化疗前原发灶和转移淋巴结。2002年6月到2015年10月纳入261例患者，252例患者适合分析，全组中位随访时间25.6个月。目前纳入患者302例。失败模式主要为局部复发和远处转移，研究者局部复发率30.1%，远处转移占23%，区域淋巴结失败占2.7%，对照组局部复发率33.3%，远处转移占31%，淋巴结复发失败占5.6%。研究结果：未发生转移的淋巴引流区不用预防性照射；纵隔淋巴结发生转移时，需照射该淋巴结所在区域，不仅仅是该淋巴结化疗前体积；对于已经接受过诱导化疗的患者，原发灶靶区仅照射化疗后残留肿瘤即可，不用照射化疗前原发灶范围。该研究结论也被纳入NCCN指南中。

　　GTV外扩CTV，亚临床病灶范围鳞癌为6mm，腺癌为8mm，那么SCLC是多少呢？目前SCLC手术患者相对较少。基于我院的研究显示，肺癌患者手术后基于病理制片，测量亚临床病灶浸润范围，鳞癌为6mm，腺癌为8mm，初治SCLC 的亚临床病灶范围为10.43mm，然而2周期化疗后亚临床病灶浸润范围为0mm。得到这样的结果，考虑由于SCLC对于化疗的高度敏感性。SCLC淋巴结转移高发区域为4R、4L、10R、2R、7、10L、5区，然而在放射治疗中，这些区域由于区域淋巴结位置，引流区附带的照射剂量也达到30Gy。这也很好地解释了“目前区域淋巴结失败模式主要为锁骨上区淋巴结转移”。

4、精准的放疗剂量和分割

　　预防性脑照射的时机为放化疗后一个月，评价疗效达到CR或PR 的患者，放疗剂量为25Gy/10F/2w。可以适当降低分割剂量，增加照射次数，但是一般认为总剂量≤30Gy。

　　ECOC和RTOG的Intergroup trail 0096试验比较了局限期小细胞肺癌EP方案同期加速超分割是否优于常规分割。加速超分割组1.5 Gy，每日2次，总剂量为45 Gy，共30次，总时间3周；常规分割组1.8 Gy，每日1次，总剂量为45 Gy，总时间5周。化疗六疗程后达完全缓解的患者给予脑预防照射PCI（25 Gy/10 F）。超分割组的中位生存期为23个月，2年无病生存率为47%；常规分割组的中位生存期为19个月，2年无病生存率为44%，并没有明显差异。5年生存存在率明显差异：加速超分割组26%，常规分割组为16%。而加速超分割组的3级急性食管炎发生率为27%，常规分割组为1 1%。

　　探索 SCLC 放疗的最佳模式和剂量，国际上开展 2项临床试验，一项是MDACC主持的RTOG 0538联合CALGB 30610，比较以下三种放疗方案：①45Gy，1.5Gy/fx bid 方案；②60-70Gy，2Gy/fx，qd方案；③61.2 Gy，1.8Gy qd×16fx，然后给予加速超分割放疗1.8Gy bid×9fx（RTOG 9712）。计划入组712例患者，目前已入组 463例患者，其中后程超分割放疗组已停止入组患者，45Gy bid 方案和70Gy qd 方案应继续招募患者。另外一项是欧洲和加拿大类似的临床研究（CONVERT trial），目前已结束入组，共547例患者，目的是对比超分割放疗（45Gy，1.5Gy/fx bid）和常规分割（66Gy，2Gy/fx qd）两种不同剂量和分割模式之间的差异。2016年ASCO报道了该研究的结果，中位随访时间45个月。2年生存率：超分割放疗为56% ，常规放疗为51%；中位生存期：超分割放疗30月，常规放疗25月。超分割放疗组的完成率高，两组的血液学和非血液学毒性类似。

　　本人前期的工作研究回顾性分析了中山大学肿瘤医院和复旦大学肿瘤医院的数据，对比超分割放疗（45Gy，1.5Gy/fx bid）和大分割（55Gy，2.5Gy/fx qd）两种不同剂量和分割模式，研究显示两组五年生存无差异。目前最佳的剂量和分割方式尚未确立。NCCN指南剂量为1.5Gy bid, 总剂量45Gy，是目前标准，如果每日一次放疗，剂量是1.8-2.0Gy qd，总剂量应达到60-70Gy。

5、精准的OMICS放射治疗

　　基于NGS检测的放化疗抵抗研究可能给我们带来更多的答案，需要从临床试验到转化研究中寻找原因，例如对比治疗前组织和复发后组织，治疗前ctDNA 和治疗后ctDNA。基于565例SCLC患者分子谱研究显示EGFR+患者生存优于EGFR-患者。30年SCLC的治疗不断带来生存获益，但是未来物理精准治疗和生物精准治疗也许能够给SCLC患者带来更多的生存获益。

总结

　　放疗在SCLC治疗中具有重要作用和地位。放疗应在早期加入并与化疗同步进行。治疗达到CR或PR者应予以脑预防性照射。放射治疗要注意时间-剂量-分割-靶区等技术细节。单纯提高放射治疗剂量似乎未能提高治疗效果。基础实验室研究很多，但是真正有临床意义的研究较少，有待未来进一步拓展。

　　陈明，中山大学和苏州大学教授、博士研究生导师。浙江省肿瘤医院副院长，浙江省放射肿瘤学重点实验室主任，浙江省医学会放射肿瘤学分会候任主委。曾任中山大学肺癌研究中心副主任，华南肿瘤学国家重点实验室肺癌与放射生物室主任广东省放疗专委会主委。作为第一完成人获教育部科技进步二等奖和浙江省医学科技一等奖，三项肺癌研究被NCCN引用，改写国际标准。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）