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廖仲星（Zhongxing Liao)， 美国著名胸部放疗专家，M.D.Anderson癌症中心放疗科教授，M.D.Anderson癌症中心放疗科临床主任（图右） 岳金波，博士，山东省肿瘤医院副主任医师，硕士生导师。美国M.D.Anderson癌症中心和Duke大学肿瘤放疗中心访问学者，山东省肿瘤医院十佳青年医生（图左） 非小细胞肺癌（NSCLC)是我国最常见的恶性肿瘤，笔者受国家公派留学资助，得益于恩师于金明院士推荐，有幸在全美肿瘤治疗排名第一的安德森癌症中心（The University of Texas M D 安德森癌症中心, MDACC)学习，师从MDACC放疗中心主任廖仲星（Zhongxing Liao）教授，现将MDACC I、II期NSCLC放射治疗总结如下： 一、总体治疗原则 MDACC遵循“No meat no treat”的原则，对于初次诊断的原发灶必须给予活检；采用PET/CT结合超声支气管镜（EBUS）进行纵隔淋巴结取样，如果EBUS无法取样，则应用纵隔镜。对于可手术I-II期NSCLC， 通常给予手术+纵隔淋巴结清扫；对于无法手术的患者，如肺功能较差（DLCO＜50%，FEV1＜1.1-1.2 L）、年龄大或合并有多种疾病患者， I期给予立体消融放疗（SABR）或立体体部放疗（SBRT)， II期根据具体情况给予同步放化疗或单纯放疗。MDACC 约1/4肺肿瘤（包括原发和转移）接受SABR治疗。 1. 早期NSCLC（I、II期）术后化疗指征： ①Stage II ②有高危因素的Ib（符合下列任何条件之一： 肿瘤大于4 cm、分化差的神经内分泌肿瘤、脉管侵犯、楔形切除、脏层胸膜受累、不完全淋巴结取样-2016 NCCN） 2.早期NSCLC（I、II期）术后放疗指征： ①切缘阳性：同步放化疗，放疗剂量60～70 Gy ②淋巴结包膜外侵犯：序贯化放疗，放疗剂量54～60 Gy ③术后发现为N2患者：序贯化放疗，放疗剂量50 Gy 3. 术前诱导化疗： 对于I-IIa期NSCLC，不给予术前诱导化疗（MRC LU 22/EORTC 08012） 4. SABR适应证（必须同时符合下列所有条件） ①肿瘤直径＜4 cm 【RTOG 0915(≤5 cm）】 ②N0 ③肿瘤不临近臂丛神经或者食管 ④胸壁侵犯不明显（胸壁侵犯不是禁忌症,可以降低单次分割剂量来降低损伤如可给予70 Gy/10 fx）
二、放疗技术 1. Immobilization（固定）： MDACC SABR固定装置采用Upper body cradle（负压袋）、T bar（可调节前后距离）、Wing board（固定cradle）。 SABR Cradle较常规分割的cradle长、宽，固定效果较好。因为其可包裹患者侧面腋中线以上，所以患者双侧“marker”通常不在皮肤上，而在放在cradle上。MDACC SABR精确施照的核心在于： ①不依靠皮肤标记摆位施照，而是依靠三维骨性结构和肺肿瘤进行摆位施照； ②CBCT或CT on rail（肿瘤局部细验证）和MV EPID film（整体粗验证） 双重系统验证； ③技术员、物理师、医生共同核对。 2. Simulation（模拟定位） ①Cradle固定，应用Philips bellows （belt）system 捆绑患者腹部，以反映患者呼吸运动。 ②应用大孔径CT获得的人体三维轮廓，观察患者身体位置是否摆直，如果身体不直，则需要重新塑形调节Cradle。 ③医生结合患者影像学检查，确定肿瘤大体位置，给予肿瘤区域“mini CT 扫描”，CT下在靠近肿瘤附近建立计划的坐标体系，然后根据CT确定的坐标在患者体表中心和Cradle上建立三个“+”标记，贴“BB（X线下可显影）”。通过激光灯建立患者身体两侧身体轴向摆位线，目的是让患者身体与Cradle保持一致，避免身体旋转。 ④4D CT扫描，扫描时尽量保证患者平静呼吸，扫描层厚2.5 mm，螺旋扫描，不强化。医生和物理师通过4D CT重建的冠状面、矢状面、水平面测量肿瘤运动幅度（主要在冠状面观察肿瘤上下运动），如果运动幅度大于1 cm，则给予深吸气呼吸控制技术；如果运动幅度小于1 cm，则不应用。 ⑤技术员给予患者体表中线的“BB”处细针打入“Tattoo”，贴上透明的“Stick”，防止“+“脱落。 ⑥如果肿瘤运动幅度大于1 cm，则应用RPM系统，在患者脐和剑突中间放置“Box”，通过红外线追踪box运动。检测患者憋气时间大于15s，则给予呼吸控制技术，然后确定合适的深吸气阈值，给予4D CT扫描，扫描前应尽量保证患者呼吸平稳。 ⑦物理师合成4D CT 的“MIP” 和“Average”图像，传输至计划系统。 3. Contouring（靶区勾画）： 3.1 iGTV勾画：4D CT “MIP”图像上勾画iGTV， 肺窗勾画肿瘤，毛刺应勾画在GTV内，毛刺需要与血管和细支气管相鉴别（可通过上下层追踪，血管和细支气管会分叉，而肿瘤则会在某一层停止），水平面勾画完后，要在矢状面和冠状面再仔细检查。iGTV勾画完后要在4D CT的T0和T50（呼气末和吸气末）时相检查，如果患者定位时呼吸不平稳，则勾画完后的iGTV要在4D CT的10个时相逐一检查。 PET/CT作用： MDACC 4D CT 通常融合诊断PET/CT，但并非按照SUV=2.5或40% SUVmax勾画或1.5倍主动脉弓SUVmean，主要考虑PET/CT采集时间较长，可能会低估肿瘤实际范围（2015 ASTRO eContour-Lung），因此不能替代4D CT。所以当PET/CT与4D CT体积不一致时，仍以4D CT为准。 3.2 CTV勾画：无CTV，因为SABR的生物等效剂量（BED）很大，CTV（GTV+8 mm）足以能达到相当于常规分割放疗60～70 Gy的剂量，所以不设CTV。 3.3 PTV外放：MDACC 在采用4D CT和每次CBCT 验证的基础上外放5 mm。实际上因为SABR每次有CBCT验证，PTV外放应为3 mm，额外2 mm主要考虑CTV的概念，确保CTV能接受根治性剂量。如果医院没有4D CT，则可以在X线透视下，实际测量肿瘤各方向上运动幅度（MDACC 4D CT时代之前做法），也可以参考RTOG 0915，前后左右外放5 mm，上下外放1 cm；PTV一般不给予修改，即使扩到胸壁里，最后也会根据计划权衡肿瘤和胸壁的损伤，进行哪方面妥协。 3.4 危及器官勾画：MDACC在4D CT的“average” 上勾画正常器官，包括Heart, Lung, Cord, PRV cord 3mm, Esophagus, Rt lung, Lt lung, Total lung, Skin, Chestwall, Trachea, Brachial plexus, Main bronchus, Major vessels。 上述危及器官勾画可参考RTOG 官方网站，也可参考2015 ASTRO “eContouring for Lung Cancer with SBRT-Billy Loo部分“。MDACC 正常双肺=双肺-GTV。 4. Prescription dose（放疗剂量） MDACC存在多种SABR 分割模式， 1-10 fx， 34 Gy/1 fx 至70 Gy/10 fx， 廖仲星（Zhongxing Liao）教授认为，无论采用哪种分割模式，核心是肿瘤周围危及器官不超量，同时肿瘤生物等效剂量（BED）≥100（Onishi H et al. J Thor Oncol 2007）。 不同分割模式是根据肿瘤位置和大小而定，对于中央型和较大肿瘤通常采用更多次分割的模式，外周型则采用更少次分割的模式。外周型和中央型有多种定义，MDACC胸部放疗组推荐定义“肿瘤位于纵隔关键结构包括支气管树、食管、心中、臂丛神经、大血管、脊髓、膈神经和喉返神经2 cm内为中央型，2 cm以外为外周型，见图2（JY Chang et al.MDACC. JTO 2015）。 图2. 中央型肺癌定义（JY Chang et al.MDACC. JTO 2015）【经JY Chang教授许可】 4.1外周型（outside of the “no-fly zone”)：对于周围型肿瘤，通常采用1～4 fx的分割模式，MDACC最常应用的分割模式为50 Gy/4 fx（PTV BED=112.5Gy)和70 Gy/10 fx（GTV BED=119Gy）。 通常如果50 Gy/4 fx（如中央型肿瘤、临近胸壁或臂丛神经、肿瘤体积大、多个肿瘤等），无法满足正常组织剂量限制要求，则给予70 Gy/10 fx。 也采用54 Gy/3 fx（隔日照射，RTOG方案）或是（连续照射，STARS 临床试验），有时也应用60 Gy/10 fx，63 Gy/9 fx，较少应用60 Gy/3 fx或48 Gy/9 fx, 基本不用34 Gy/1 fx或48 Gy/12 fx（RTOG 0915)。 4.2中央型（in the “no-fly zone”)：先前认为SBRT会增加治疗后死亡率（Timmerman et al，JCO， 2012）或气管坏死（ New Engl J Med, 2012) ，因此被认为是“no fly zone”，MDACC则突破禁区，给予中央型I 期NSCLC SABR 50 Gy/4 fx或是70 Gy/10 fx，共100例患者，17个月局部控制率为100%， 2～3级皮炎和胸壁疼痛11%，1% grade 3放射性肺炎（Chang JY et al. MDACC. IJROBP, 2014)。 RTOG 0813对中央型NSCLC的SABR治疗进行剂量爬坡研究，旨在探讨适合中央型肺癌的分割模式和耐受剂量，目前已停止入组，结果尚未公布。 4.3 肿瘤侵及肺门、支气管树或纵膈、食管、奇静脉、臂丛神经、大血管、脊髓、膈神经和喉返神经。尽管上述肿瘤为中央型，但不建议给予大分割放疗，可能会导致致命性出血（JY Chang et al, MDACC. JTO 2015；Shultz DB et al. PRO，2014)。 5. Plan（放疗计划） MDACC SABR常采用6～12个共面或非共面照射技术（3DCRT， IMRT）或1～3弧的VMAT技术。MDACC 多应用 VMAT，其较IMRT能缩短治疗时间，更好地控制胸壁和皮肤剂量和限制临近危及器官高剂量，但低剂量区域体积增加。放疗计划要保证对侧肺不接受任何剂量。 6. Dose constraints（剂量限制）/Plan evaluation（计划评价） 6.1 剂量限制： MDACC 常见的两种分割模式50 Gy/4 fx和70 Gy/10 fx的危及器官限量可参考图3。不同分割模式，不同危及器官限量不同，MDACC其他分割模式会根据分割次数参考这两种分割模式的限量。也可参考NCCN指南或是RTOG临床试验，相比来说MDACC的危及器官限量要比NCCN或RTOG保守。另外需要注意安装心脏起搏器（pacemaker）的患者，应尽量使起搏器不受量或是请心血管科将其移至健侧。 图3: MDACC SABR危及器官耐受剂量（JY Chang et al. JTO 2015)【经JY Chang教授许可】 6.2 计划评价 PTV至少给予95%的处方剂量，iGTV要给予100%的处方剂量。每层逐一检查，如果考虑肿瘤侵犯胸膜处有高复发风险，该处就不能因为超出胸壁耐受剂量而妥协；如果肿瘤临近脊髓，有可能会出现计划师为避脊髓而使该处剂量不足或是因为避开食管而导致隆突下淋巴结剂量不足。SBRT/SABR尤其应注意胸壁损伤，因为胸壁疼痛通常是永久性的，同时需要注意糖尿病和肥胖会增加胸壁疼痛的风险（Welsh J et al. MDACC. IJROBP, 2011) 。 7. Treatment delivery（放疗施照） 如果治疗次数≤5 fx，每次放疗均需要医生和物理师共同参加；如果治疗次数为10 fx，医生需要参加第1和6次放疗施照。CBCT或CT on-rail在SBRT验证上起着关键作用，能避免靶区边缘漏照（Corradetti et al. PRO, 2013）。每次给予CBCT或CT on-rail校正，需要注意，CBCT或CT on-rail必须与采用的呼吸技术一致。MDACC 通常应用CBCT进行在线配准，较少应用CT on rail（很小的肺部肿瘤或是肝脏肿瘤放疗时应用）。 施照验证步骤如下： ①技术员应用激光灯对好患者身体中线和Cradle两侧的三个“+”，以及患者身体两侧的轴向线。 ②CBCT扫描，根据骨结构（bone）进行三维配准，记录X,Y,Z轴数据（此步骤相当于摆位），骨结构一般在做放疗计划时提前勾画出来，以方便配准。配准时，水平面、矢状面、冠状面都要进行检查。 ③根据肺肿瘤再进行三维配准，即把CBCT下的肿瘤影像和放疗计划CT勾画的GTV吻合，记录X、Y、Z轴数值，配准时，水平面、矢状面、冠状面都要进行检查。 ④比较骨结构和肿瘤结构配准的误差(bone-GTV)，如果该误差大于5 mm，表明可能为肿瘤本身运动导致，则给予第二次CBCT扫描，如果误差和上次误差接近，表明肿瘤运动具有一致性，则进入下一步MV验证；如果第二次误差和上次误差相差较大，如5 mm，则需要重新给予患者摆位，再重新做CBCT骨和肿瘤配准。 ⑤如果误差小于5 mm，则进入下一步验证。 ⑥EPID MV验证，通过比对定位时的DRR正侧位图像和EPID 的MV正侧位图像，以核对肿瘤等中心位置是否正确。 三、颇具影响力的临床试验：SABR vs. 手术 MDACC对SABR在I期NSCLC，尤其是对可手术NSCLC进行了颇具影响力的临床试验和临床研究，极大地促进了SABR在I期NSCLC中的应用。 1. MDACC分析了STARS和ROSEL两个前瞻性、独立、随机III期临床试验，结果显示对于可进行手术的I期NSCLC, SABR较手术相比可以提高患者的三年生存率（95% vs 79%），但对于3年无区域淋巴结复发生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率来说没有明显的差异（Chang JY et al. MDACC. Lancet Oncol，2015）。尽管该研究病例数目较少（58例）、随访时间较短，但对于可手术的I期NSCLC，SABR可以作为治疗选择，尤其是年龄大或是合并有多种疾病的患者。 2. STARS临床试验 （SABR vs. 手术）、入组可手术IA和IB（≤4 cm），随机分组为手术组和SBRT组）中央型肿瘤50 Gy/4 fx，外周型肿瘤54 Gy/3 fx），因为入组病例少而关闭III期临床研究，目前改为只入组SABR的II期临床研究。 3. RTOG 0915 临床试验（SBRT vs. Surgery）：MDACC JY Chang教授作为共同研究的PI，入组了不可手术IA外周型NSCLC患者，研究结果显示与48 Gy/4 fx相比，34 Gy/1 fx为可选择的分割模式（RJ Videtic et al. IJROBP, 2015）。 4. MDACC 回顾性分析了9093例I期NSCLC 接受肺叶切除、亚叶切除和SABR治疗患者，结果显示对于年龄大、合并有多种疾病的患者，SABR与肺叶切除患者总体生存期无差别（Shirvani et al. MDACC. JAMA Surgery, 2014)。 表一为可手术I期NSCLC患者，前瞻性的手术与放疗随机对比的临床试验，RTOG 临床试验方案均可在官网下载，可作为靶区勾画、放疗分割选择、危及器官剂量限制的重要参考。 表1. 可手术I期 NSCLC SABR与手术前瞻、随机临床试验 四、放疗与免疫完美结合 “i-SABR” MDACC对1092例接受SABR的I期NSCLC患者进行了回顾性分析，区域淋巴结复发率（7.2%），远处转移率16.6%（Zhao LN et al. ASTRO 2015），因此如何控制远处转移至关重要。SABR较VATS肺叶切除具有更好肿瘤局部控制率（Verstegen N E et al. Ann Oncol 2013），可能的原因是SABR诱导了T 细胞表达，激活了机体免疫应答，而手术抑制了T细胞（WCLC 2015)。SABR能诱导免疫应答，具有远位效应，可以使照射野外的肿瘤缩小（Reese AS et al. Mol Cell Pharmacol. 2013），以及较VATS手术具有较好的远处转移控制率（Verstegen NE et al. Ann Oncol. 2013）, 因此SABR联合免疫治疗成为目前研究热点，并赋予了美丽的名字“i-SABR”。 MDACC胸部放疗组James Welsh 教授目前正在进行i-SABR(放疗联合anti-PD1)系列的动物实验；MDACC 目前正在进行的i-SABR临床试验： ①I/II Ipilimumab(immunotherapy)andstereotactic body radiation therapy(SBRT) in advanced solid tumors ②I/II randomize trial of Mk-3475(immunotherapy) and hypofractionated stereotactic radiation in patients with NSCLC 五、质子在SBRT的应用 MDACC质子放疗已经有近10年历史了，积累了6000例临床经验。尽管目前在某些肿瘤尚无质子治疗的I类临床试验证据，但MDACC质子治疗正在前进的路上。众多III期、前瞻性、随机临床试验结果即将陆续发布，如廖仲星（Zhongxing Liao）教授主持的PO1临床试验（质子放疗-局部晚期NSCLC）结果拟于2016年发表。目前认为如果放疗计划显示质子计划优于光子，质子放疗即为合理的临床选择。MDACC 目前正在进行SABR 对比立体体部质子放疗的临床试验（NCT 01511081； PI：JY Chang），质子放疗设备安装在线影像（CBCT或CT on-rail ）将会进一步提高质子放疗的精确性。 （感谢MDACC胸部放射物理师Xiaochun （Spring） Wang 教授，Song Gao教授, 放射物理住院医师 Yue Yan博士的指导，可能存在笔者个人理解的偏差，仅供参考。） 相关链接： (来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 版 权 声 明 版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》” |
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