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本文作者： 孙冰 MDACC放疗中心访问学者 张玉蛟（Joe Y. Chang） MDACC立体定向放疗科主任
本文组稿专家： 陈明 浙江省肿瘤医院副院长
非小细胞肺癌（NSCLC)是我国最常见的恶性肿瘤。安德森癌症中心（MDACC) 是全美肿瘤治疗排名第一的机构医院，现将MDACC 对NSCLC 的放射治疗总结如下。 MDACC 一系列颇具影响力的SABR 研究 放射外科（SABR），也称立体定向放疗（SBRT）是一种非侵入性治疗，在精确的影像引导技术下给予局部肿瘤以高剂量、低分割的放射治疗，可获得＞95%的肿瘤局控率。MDACC 对I 期NSCLC 进行了多项SABR 临床试验和临床研究，极大地促进了SABR 在Ⅰ期NSCLC 中的应用。 SABR 已成为不可手术临床Ⅰ期NSCLC 的标准治疗，但是在可手术临床Ⅰ期NSCLC的地位仍有争议，主要的担心是肺内或区域淋巴结可能有较高的复发率。MDACC 早在10 多年前即开展了SABR 与手术对比的前瞻性临床研究，张教授的团队于2015 年5月将STARS 和ROSEL 两个前瞻性、随机Ⅲ期临床试验的合并结果发表在Lancet Oncology（柳叶刀肿瘤）上（Chang JY et al.2015; 16: 630–37），这是第一次SABR与手术（肺叶切除及纵隔淋巴结清扫）对比治疗Ⅰ期NSCLC的前瞻性结果发表。结果显示SABR 治疗组3 年总生存率显著高于手术组；3年无区域淋巴结复发生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率均无明显差异；SABR 组3 级治疗相关毒副反应10%，无4 级及以上毒副反应，手术组3~4级毒副反应44%，1例患者死于手术并发症。以上显示了SABR 与手术相似、甚至优于手术的结果。尽管该研究病例数目较少，随访时间较短，但对于可手术的I 期NSCLC，SABR 可以作为治疗选择，尤其是年龄大或是合并有多种疾病的患者。 MDACC 回顾性分析了9093例Ⅰ期NSCLC 接受肺叶切除、亚叶切除，和SABR 治疗患者，结果显示对于年龄大，合并有多种疾病的患者，SABR 与肺叶切除患者总体生存期无差别。MDACC 回顾分析1092 例接受SABR 治疗的Ⅰ期NSCLC 的失败模式，中位随访时间31.7 月时，局部复发率3.7%，区域淋巴结复发7.2%，远处转移率16.6%。
SABR 除了在早期肺癌的广泛应用，目前SABR 在MDACC 已经更加广泛的应用在多发性肺癌、复发肺癌、寡转移、肝转移、肾上腺转移等，MDACC 约1/4肺肿瘤（包括原发和转移）接受SABR 治疗。 放疗与免疫完美结合—ISABR SABR 治疗Ⅰ 期NSCLC 可获得照射野内≥95%肿瘤局部控制率，在淋巴结复发及远处转移方面，与手术治疗组的效果相似，尽管SABR 没有照射区域淋巴结。与手术治疗相比为何单纯病灶SABR 治疗并没有增加淋巴结转移和远处转移率？有研究者推测由SABR 杀伤的肿瘤细胞可能成为一个肿瘤疫苗刺激反应，抑制肿瘤转移。那么将来如何进一步提高SABR 疗效呢？张教授提出将免疫治疗与SABR结合，大剂量SABR（＞5Gy）杀伤肿瘤细胞后释放的一些物质，可更有效地诱导机体肿瘤特异性免疫，从而杀伤远位肿瘤细胞，降低远处转移。这个放疗领域的创新策略——免疫治疗结合SABR 的研究设想近年内越来越得到研究者的重视。张教授ISABR名称的创立及进一步研究方向于2016年3月9 日在线发表于Nature ReviewClinical Oncology）。 MDACC 胸部放疗组目前正在进行ISABR (放疗联合免疫治疗) 的动物实验；MDACC 目前正在进行的ISABR 临床试验有： ①Ⅰ/Ⅱ Ipilimumab (immunother⁃apy) and stereotactic body radiation therapy (SBRT) in advanced solid tumors ② Ⅰ/Ⅱ randomize trial of Mk3475(immunotherapy) and hypofractionated stereotactic radiation in patients with NSCLC MDACC 总体治疗原则 MDACC 遵循“No meat no treat”的原则，对于初次诊断的原发灶必须给予活检；采用PET/CT 结合超声支气管镜（EBUS）进行纵膈淋巴结取样，如果EBUS 无法取样，则应用纵膈镜。对于可手术Ⅰ ~ Ⅱ 期NSCLC， 通常给予手术+纵膈淋巴结清扫；对于无法手术患者，如肺功能较差（DLCO＜50% ，FEV1＜1.1-1.2L），年龄大，或合并有多种疾病患者，或拒绝手术的患者，Ⅰ期给予SABR，Ⅱ期根据具体情况给予同步放化疗或单纯放疗。 SABR 适应症包括（必须同时符合下列所有条件）： ① 肿瘤直径＜4 cm 【RTOG 0915(≤5 cm）】； ② N0； ③ 肿瘤不临近臂丛神经或者食管； ④ 胸壁侵犯不明显（胸壁侵犯不是禁忌证，可以降低单次分割剂量来降低损伤如可给予70Gy/10fx）。 放疗剂量 MDACC 存在多种SABR 分割模式，1~10 fx，34Gy/1fx 至70 Gy/10fx， 原则是无论采用哪种分割模式，核心是肿瘤周围危及器官不超量，同时肿瘤生物等效剂量（BED）≥100。不同分割模式是根据肿瘤位置和大小而定，对于中央型和较大肿瘤通常采用更多次分割的模式，外周型则采用更少次分割的模式。外周型和中央型有多种定义，MDACC 胸部放疗组及国际肺癌研究协会（IASLC）推荐定义“ 肿瘤位于纵膈关键结构包括支气管树，食管，心中，臂丛神经，大血管，脊髓，膈神经和喉返神经2 cm 内为中央型，2 cm 以外为外周型。 中央型肺癌定义 1.外周型:对于周围型肿瘤，通常采用1-4fx 的分割模式，MDACC 最常应用的分割模式为50Gy/4fx 和70Gy/10fx。通常如果50Gy/4fx（如中央型肿瘤，临近胸壁或臂丛神经，肿瘤体积大，多个肿瘤等），无法满足正常组织剂量限制要求，则给予70Gy/10fx。也采用54Gy/3fx（连续照射，STARS 临床试验）。 2. 中央型:先前认为SABR会增加治疗后死亡率或气管坏死，因此被认为是“no fly zone”，MDACC 则突破禁区，给予中央型I 期NSCLC SABR 50Gy/4fx 或是70Gy/10fx，共100 例患者，17 月局部控制率为100%，2~3 级皮炎和胸壁疼痛11%，3 级放射性肺炎1%。RTOG 0813 对中央型NSCLC 的SABR 治疗进行剂量爬坡研究，旨在探讨适合中央型肺癌的分割模式和耐受剂量。
3. 肿瘤侵及肺门、支气管树，或纵膈，食管，奇静脉，臂丛神经，大血管，脊髓，膈神经和喉返神经。尽管上述肿瘤为中央型，但不建议给予大分割放疗，可能会导致致命性出血。 剂量限制 不同分割模式，不同危及器官限量不同，MDACC 其他分割模式会根据分割次数，参考这两种分割模式的限量。也可参考NCCN 指南或是RTOG 临床试验，相比来说MDACC 的危及器官限量要比NCCN 或RTOG 保守。
小结 MDACC 的研究结果及经验为SABR 的开展提供了充分的数据支持和临床指导原则，预计在未来几年ISABR 临床试验的结果也会应用于临床，能够延长生存期甚至治愈，使更多早期和晚期肿瘤患者获益。 |
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